人类细胞有两种RNase H酶，HI和H2。只有当RNA链与DNA链杂交形成RNA-DNA异双工时，RNase H酶才能降解RNA。这些酶存在于几乎所有的动物和细菌细胞中，并且高度保守，这表明它们在细胞中一定起着重要的作用。虽然一段时间以来人们已经知道RNase H2对于脱氧DNA合成(即基因复制)很重要，因为新基因的合成使用旧基因作为模板，并且该过程由必须去除的一小段RNA链启动，但RNase H1的作用更难解开。

对RNase H1的兴趣增强了，因为更实际的关注是，当努力创造一种新的药物发现技术(反义技术)，其目标是RNA而不是蛋白质(大多数类型的药物的目标)，表明dna样的反义药物结合到它们的靶RNA时，引起RNase H1(而不是RNase H2)对RNA的降解。

在细胞和动物中，一个基因被“敲除”，即失去功能，因此它不能再制造它所编码的蛋白质，这对于确定蛋白质(以及基因)在动物细胞中的作用是有用的。早些时候，科学家试图培育RNase H1基因敲除小鼠，结果导致胚胎死亡。这再次证明了RNase H1的重要性，并表明它对哺乳动物细胞中产生能量的细胞器线粒体的形成至关重要，但由于所有胎儿都死亡了在子宫内因此，它没有提供RNase H1在成熟动物中的生物学作用的见解。

我们采用的策略是在基因敲除小鼠出生时使RNase H1基因失活，并且只敲除肝脏中的酶，而不是整个动物。我们希望这样的方法能够产生只在一种细胞(肝细胞)中敲除RNase H1的存活动物，这将使我们有机会了解该酶在成熟细胞和动物中的作用。

幸运的是，这个想法成功了(我们花了将近3年的时间才知道它成功了)，我们证明了肝细胞中RNase H1的缺失对这些细胞是致命的，因为它们的能量形成单位，线粒体，停止了功能。我们能够绘制出肝衰竭的时间过程(14周)，然后诱导新的RNase H1产生并观察恢复情况。使用现代基因组方法，我们也能够看到肝细胞最初是如何试图弥补RNase H1的损失并最终死亡的。

因此，我们的研究是第一个能够解决成熟细胞中RNase H1的各种功能的研究，并为许多研究提供了工具。这些小鼠的主要缺陷是它们失去了线粒体，因为RNase h1不是DNA合成所必需的，而是促进遗传信息转录到信使RNA。有时，在将基因中的遗传信息转化为RNA的过程中(这个过程称为转录)，新生的RNA长链可以绕回自身，形成几乎一个结，称为R环。如果这些错误没有经过严格的编辑，转录就会停止，当然，这是致命的。RNase H1存在于线粒体、细胞核和细胞质中。它纠正线粒体中的R环，并与细胞核中的拓扑异构酶1合作完成相同的工作，即去除核R环。

现在我们知道了RNase H1和RNase H2的主要功能我们也知道，当我们给药时，我们利用了一种天然的细胞成分，RNase H1，来产生治疗效果。

斯坦利·t·克鲁克
Ionis制药公司，卡尔斯巴德，加州，美国

出版

存活的RNaseH1基因敲除小鼠表明，RNaseH1对R环加工、线粒体和肝功能至关重要。
Lima WF, Murray HM, Damle SS, Hart CE, Hung G, De Hoyos CL, Liang XH, Crooke ST
《核酸》2016年6月20日

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