上游开放阅读框(uorf)在人类疾病中的翻译调控作用

信使RNA (mRNA)的翻译过程是基因表达的关键步骤,其调控使细胞在不同的刺激下以时空方式快速改变蛋白质合成。翻译包括起始、延伸、终止和核糖体再循环四个步骤,起始是限制速率的步骤,因此容易受到更严格的调控。在这一阶段可以起作用的调控元件和因子中,有上游开放阅读框(uorf),它代表由mrna的5 '先导序列(也称为5 '未翻译区(UTR))中的起始密码子定义的编码区域,在具有上游终止密码子或与编码蛋白质的主开放阅读框(mORF)重叠的框架中。这些独联体-作用元件通常被认为是基础条件下下游翻译的抑制因子,因为它们可能作为核糖体的“屏障”,阻碍它们到达mORF。

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图1所示。上游开放阅读框(uORF)介导的翻译调控机制uORF可以通过以下途径抑制下游mORF的翻译:在uORF翻译后核糖体解离,在uORF翻译期间/之后核糖体停滞,产生抑制下游翻译的肽,或者当uORF终止密码子被识别为过早终止密码子(PTC)时诱导无义介导的mRNA (NMD)。相反,当uORF起始密码子不能被扫描核糖体识别时(漏扫描/核糖体旁路),或者在uORF被翻译后在mORF处重新启动翻译时,uORF可以促进mORF的翻译。

这可以通过以下方式实现:1)在翻译uORF时核糖体解离或停止;2)产生干扰翻译机制的uORF编码肽;3)在翻译终止的步骤中,如果uORF停止密码子被识别为过早,则诱导无义介导的mRNA衰变途径(NMD)。然而,在应激条件下,特定的激酶磷酸化真核起始因子2α (eIF2α),这有利于一些uORF的起始密码子不被识别(漏扫描或核糖体旁路),或者在翻译后的mORF发生翻译再起始,在这些情况下,有助于mORF的表达。

在过去的几年里,核糖体谱分析(一种提供mRNA内核糖体位置“快照”的技术)的发展表明,uorf明显存在于整个人类转录组中,并揭示了非aug启动的uorf的高患病率。这些发现共同表明,人类翻译组比原先认为的更复杂和多样化,并表明uorf是基因表达控制的重要关键因素。事实上,uORFs高度存在于某些类型的基因中,包括转录因子、细胞受体、癌基因、应激反应基因和其他参与细胞生长和分化控制的基因,从而调节多种细胞功能。与此相一致的是,越来越多的遗传疾病与产生、破坏或修饰uORF的突变有关。这包括代谢性、血液学和神经系统疾病、遗传性综合征和癌症,其中uorf介导的失调机制导致特定蛋白质的不平衡表达,从而导致疾病。例如,据报道,扭曲相关蛋白1 (TWIST1)基因产生抑制mORF翻译的uORF。因此,TWIST1表达不良,导致颅骨畸形,这是saethree - chotzen综合征(SCS)的特征。这只是一个简单的例子,在无穷无尽的疾病列表中,uorf似乎与之有关,在接下来的几年里,可能会出现更多的疾病。

尽管人们清楚地认识到,uorf是翻译和基因表达的重要调节因子,但5'UTRs的筛选仍未在临床中常规进行。在不久的将来,关注影响uORFs的遗传变异,研究其(病理)生理后果,以提高疾病的诊断和治疗水平是有意义的。

拉斐尔·费尔南德斯Luísa罗马
人类遗传学系,国立研究所Saúde Ricardo Jorge,葡萄牙里斯本
里斯本大学,理学院,BioISI -生物系统和综合科学研究所,葡萄牙里斯本

出版

上游开放阅读框与人类疾病的翻译调控
Silva J, Fernandes R, rom o L
生物医学工程学报,2019

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