治疗全身性真菌感染的临床需求未得到满足。重新配制重新使用的药物,如两性霉素B

最近真菌感染频率的增加导致了可引起这些病理的真菌种类数量的增加,以及由于耐药性而对它们进行有效治疗的数量的减少白色念珠菌,烟曲霉隐球菌neomorfans引起侵袭性真菌感染的最常见物种)。因此,临床需要开发新的抗真菌药物或重新配制再利用药物以提高其疗效并降低其毒性。

图1所示。两性霉素B的化学结构。

两性霉素B是一种抗真菌药物,在这些疾病的治疗中起着关键作用,因为它的低耐药性和对广泛的真菌物种的高活性。然而,这种分子具有许多缺点,例如,它仅用于肠外给药(静脉途径),导致多种输注相关的副作用,如过敏性休克,以及对肾脏的高毒性,导致在医院临床实践中的使用有限。

市场上没有口服或外用制剂的原因是由于药物的物理化学性质,因为它是一种分子,跨膜渗透性非常差,在生理pH下水溶液中的溶解度很低。由于盐的形成,这种溶解度只有在极端条件下(pH为12)才会增强;尽管药物在较高ph值下的稳定性由于更快的降解而大大降低。由于其结构,其理化性质与其两亲两性行为有关(图1)。两性霉素B分子的聚集对其理化性质起着关键作用。两性霉素B在水溶液中有三种不同的聚集状态(单体、二聚体和多聚体)(图2)。这些聚集状态具有不同的特征,具有不同的溶解度、活性、毒性和药代动力学特征。两性霉素B的不同聚集态通过紫外可见分光光度法可以很容易地识别和定量:单体态在406 ~ 409 nm处有3个强峰,特征波段为:二聚体在328 ~ 340 nm处有一个峰,多聚集态在406 ~ 420、383 ~ 385和360 ~ 363 nm处有小的强峰。单体和二聚体状态,尽管它们是最活跃的形式,但与多聚态相比,它们也是毒性最大的。因此,控制聚集状态可以作为一种有效的策略来降低药物的毒性。

该分子的药理作用是由其对麦角甾醇的高亲和力引发的,麦角甾醇是在真菌细胞的膜上选择性发现的。两性霉素B与麦角甾醇结合后,可嵌入质膜,形成孔隙,导致电解改变,导致真菌细胞死亡。不幸的是,这种药物也会与哺乳动物细胞的胆固醇结合,比如肾细胞,导致两性霉素B最常见的副作用——肾毒性。

图2所示。两性霉素b的聚集态。紫外分光光度法鉴定。

Fungizone®(二聚体形式)是几十年来抗真菌治疗的一线治疗方法,然而这种制剂具有很高的不良反应,因此在过去十年中,它已被更昂贵但毒性更低的脂质静脉注射制剂所取代,如Abelcet®(脂质复合物)、Amphocil®(胶体分散体)和AmBisome®(脂质体)。目前,研究的重点是开发官方manbetx手机版新的口服制剂,包括耳蜗酸盐、纳米颗粒系统和SEDDS(自乳化药物输送系统),目的是在全球范围内提供抗真菌治疗,特别是在住院率低的发展中国家。

拉奎尔Fernandez-Garcia
Tecnología farmacutica, farmacutica医学部,
马德里康普顿斯大学,西班牙

出版

未满足的临床需求在治疗全身性真菌感染:两性霉素B的作用和药物靶向。
Fernández-García R, de Pablo E, Ballesteros MP, Serrano DR
国际医药杂志,2017年6月15日

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