Alkaptonuria (AKU)是一种罕见的疾病，是公认的第一个先天性代谢错误。在AKU中，均质酶1,2-双加氧酶(HGD)的活性在基因突变时发生改变，导致芳香氨基酸酪氨酸和苯丙氨酸的代谢缺陷。这种缺陷会导致一种代谢物，即均质酸(HGA)在体液中积累。众所周知，HGA可以自发氧化成醋酸苯醌(BQA)化合物，然后聚合(通过仍然未知的机制)成棕黑色(同步)色素。

由于HGA的存在，AKU表现为一种特征性的与时间相关的三联症状，例如:

• HGA随尿排出(站立时变黑，因此称为“黑尿病”)
• 黑骨病(眼睛、耳朵、关节、心脏瓣膜的结缔组织呈蓝黑色变色，因此被称为“黑骨病”)
• 早发性关节炎样损伤，由关节和脊柱中的一种衰老色素沉积引起，可引起剧烈疼痛，并大大降低患者的生活质量。

然而，与许多其他罕见疾病一样，病例的缺乏以及收集和研究患者样本的困难阻碍了对AKU分子机制的阐明。为了克服这一问题，我们建立了一系列基于人类血清、细胞和组织的人体模型，在受控的实验室条件下重现和分析HGA和BQA的作用。这些模型明确显示HGA和BQA毒性是由氧化应激、炎症和淀粉样变介导的。

图1所示。关于AKU机制的假设:hga诱导的氧化应激、炎症和淀粉样蛋白的产生促进了蛋白质的氧化和聚集，可能导致AKU的衰老。

AKU的氧化应激
蛋白质羰基被认为是氧化应激的主要标志。我们在体外实验中发现HGA可以增加软骨细胞细胞系中的蛋白质羰基，并发现氧化主要针对具有结构功能的蛋白质，参与蛋白质折叠的蛋白质和应激反应的蛋白质。来自AKU供体的软骨细胞显示出类似的氧化模式。类似地，人血清在体外用HGA处理时显示出蛋白质羰基化增加，这一现象可以被普通抗氧化分子部分抵消。hga诱导的血清蛋白氧化与白蛋白、触珠蛋白、铜蓝蛋白和转铁蛋白更为相关，这些蛋白被认为是血液氧化还原平衡的主要贡献者。当HGA激发时，人血清也显示出增加的蛋白质硫醇氧化。

我们的AKU模型中蛋白质谱分析显示，HGA可以显著改变参与氧化应激反应的特定蛋白质的丰度，最终指出这种改变，加上蛋白质氧化，可能为体内蛋白质聚集和色素产生奠定基础。

AKU炎症
HGA体外处理的人软骨细胞和AKU供体软骨细胞显示脂质过氧化、炎症和促炎细胞因子释放的线索。在AKU患者的心脏瓣膜中也可以观察到同样的情况，其中氧化脂质与alkaptonuric衰老色素共定位。氧化脂质具有细胞毒性，已知会吸引炎症细胞。这一发现提示衰老色素的细胞毒性与炎症有密切的关系。

AKU的淀粉样变
“淀粉样蛋白”是指在某些退行性疾病中常见的不溶性纤维蛋白聚集体。氧化应激与慢性炎症一起，在淀粉样蛋白纤维的形成和沉积中起着核心作用。我们的体外和离体AKU模型强调了hga相关的慢性色素的淀粉样性质，并将AKU归类为由于血清淀粉样蛋白a (SAA)沉积而导致的继发性反应性淀粉样变性。

综上所述，我们在AKU模型中的研究表明，在AKU中可能会产生一个恶性循环(图1):HGA通过产生氧化应激和炎症，促进关节变性。与此同时，受损的抗氧化机制可以促进蛋白质的异常产生，最终导致继发性淀粉样变性。淀粉样蛋白本身可能具有细胞毒性，并作为色素生成的支架起作用。这是一个例子，说明如何建立模型来研究像AKU这样的罕见疾病，从而揭示其分子机制，帮助建立专门的治疗方法。

刘建军，刘建军，刘建军。
意大利锡耶纳大学，生物技术、化学和药学系

出版

尿酸钠的氧化应激和慢性机制。
刘建军，刘建军，刘建军。
自由基生物医学2015年11月

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