系统性红斑狼疮(SLE)是一种全身自身免疫性疾病，表现在身体的各个器官。女性比男性更常见。虽然临床表现差异很大，但SLE的特征包括关节痛、发烧和典型的颧“蝴蝶”疹。其他器官受累可能包括心脏、肾脏和神经系统症状，其中心脏或肾脏受累通常是导致死亡的原因。

要了解如何特异性地针对SLE症状，我们必须首先描述目前关于发病机制的教条。简而言之，未知的自身抗原(病毒、细菌或宿主核酸)激活树突状/T细胞/B细胞抗原呈递轴，最终导致活化的B细胞和浆细胞产生自身抗体。同时，相同的自身抗原被浆细胞样树突状细胞(pDCs)摄取，导致TLR7/9通路的激活。这刺激转录因子IRF7驱动干扰素a (IFNα)的表达，干扰素a是SLE患者组织中显著升高的主要抗病毒蛋白。IFNα的产生与受累器官内有害免疫复合物的沉积相结合，导致SLE患者的组织损伤。

目前SLE患者的治疗广泛针对T和B细胞免疫，这具有主要的免疫抑制后果。考虑到这些患者在治疗前已经有中度免疫抑制，更具体的治疗目标是理想的。

I和该领域的其他人假设，靶向IFNα的产生是一种更具体的方法，可以减少sle介导的组织破坏，同时也避免了一般免疫抑制药物的下降。我开始了解如何调节与IFNα产生有关的细胞信号通路。

人们普遍认为，细胞中的fliget样抑制蛋白cFLIP通过结合和抑制IRF3转录因子负向调节IFNβ的产生。IRF3和IRF7蛋白在结构上非常相似，但分别参与细胞内表达IFNβ和IFNα的不同信号通路。有趣的是，我发现过表达cFLIP确实抑制了IFNα的表达。我接着发现，cFLIP抑制IRF7的激活与抑制IRF3的激活有很大不同。核酸识别的TLR7/9途径是pDCs中导致IFNα产生的主要途径。一个关键的激酶IKKα在这个事件中受到刺激，这是IRF7磷酸化和激活(以及最终IFNα的表达)所必需的。我发现cFLIP与IKKα相互作用以阻止IRF7的激活，这与抑制pDC细胞系中IFNα的产生有关。

未来，在SLE动物模型中测试cFLIP过表达对pDCs的影响将是一个非常有兴趣的问题，询问过表达cFLIP的动物与未治疗的动物相比，组织损伤是否会减少。一个希望是，与目前使用的其他免疫抑制药物相比，cflip控制的IFNα表达的副作用将是最小的。当然，还有一些潜在的复杂因素。例如，ifn - α对抗病毒防御很重要。因此，使用cFLIP作为治疗可能会使人们面临更严重的病毒感染风险。另一个问题是，cFLIP还有其他功能。cFLIP是一种抗凋亡蛋白，几种癌症的cFLIP水平升高可能是为了促进肿瘤细胞的存活。因此，应该仔细监测过表达cFLIP的细胞向癌细胞的转化。尽管如此，使用cFLIP作为SLE靶向治疗的潜力还是大有希望的。

劳伦·盖茨-坦泽，乔安娜·席勒
美国伊利诺伊大学厄巴纳香槟分校

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