靶向微rna用于甲状腺癌治疗

甲状腺是一个小的蝴蝶状内分泌器官,位于喉部,喉结下方。它的功能是从血液中浓缩膳食碘,并产生甲状腺激素,甲状腺激素在控制新陈代谢和刺激各种组织的生长发育中起重要作用。甲状腺癌是一种相对罕见的肿瘤(约占所有癌症的1.5%),但它是一种常见的内分泌恶性肿瘤,其发病率在近几十年来显著增加,在美国诊断的病例是40年前的三倍。

解释miR-146b在甲状腺癌中的致癌作用及其抑制后果的示意图模型

图1所示。解释miR-146b在甲状腺癌中的致癌作用及其抑制后果的示意图模型。用生物渲染创建。

甲状腺癌通常对这种疾病的传统治疗三位一体反应良好:手术切除腺体(甲状腺切除术)、放射性碘消融甲状腺残余和甲状腺激素替代疗法。然而,一小部分甲状腺癌对标准治疗无效,构成了甲状腺癌中最具侵袭性和致命性的形式。一旦被诊断出患有这种特定类型的甲状腺癌,平均预期寿命只有6个月左右。因此,发现驱动这种癌症发生和发展的新机制可能为治疗提供新的机会。

MicroRNAs (miRNAs)最近在人类分子肿瘤学中占据了中心位置,现在很清楚它们在人类甲状腺肿瘤的发生和发展中起着重要作用。mirna是一种长度约为22个核苷酸的非编码rna,通常通过与目标信使rna的3 '非翻译区(3 ' utr)结合,引发其降解或翻译抑制,从而调节基因表达。mirna的失调或异常表达与癌症的发病机制有关,一些mirna已被证明在甲状腺肿瘤中失调。最近对甲状腺肿瘤miRNA转录组的转录谱研究已经确定了一些上调或下调的miRNA,并有助于阐明它们在甲状腺肿瘤发生中的作用。在上调的mirna中,miR-146b在分化的甲状腺乳头状肿瘤中高度过表达,并被证明可显著增加细胞增殖,与侵袭性和预后不良相关。此外,miR-146b调节参与分化的甲状腺基因的表达,我们之前证明miR-146b-3p在一个前反馈回路中特异性抑制转录因子PAX8及其靶基因碘化钠同调子(NIS),其活性构成放射性碘治疗的基础。

在我们的新研究中,我们发现肿瘤抑制因子PTEN在其3'UTR中含有一个功能性的miR-146b-5p结合位点。PTEN是一种负调控PI3K通路的磷酸酶,在几种肿瘤中通常是高激活的。甲状腺细胞中过表达miR-146b可显著降低PTEN的表达,从而增加PI3K信号传导。此外,我们证明了miR-146b促进增殖、存活、侵袭和迁移,这些都是癌症的标志。有趣的是,PTEN的共表达降低了mir -146b诱导的侵袭性。最后,我们发现miR-146b也靶向上皮粘附分子E-cadherin,这对于在非癌分化甲状腺细胞中发现的细胞间附着至关重要(图1)。

我们研究的一个重要的翻译发现是miR-146b抑制在活的有机体内抑制了mir -146b诱导的癌症侵袭性,因为在人类甲状腺异种移植模型中,肿瘤内递送一种合成的、临床可调节的miRNA抑制剂分子阻断了肿瘤生长。正如预期的那样,miR-146b抑制剂恢复了这里描述的两个靶标PTEN和E-cadherin的水平。

我们的数据为致癌miR-146b的两个新的重要靶点提供了证据。此外,我们的研究结果为进一步研究mir -抑制剂作为晚期甲状腺癌的新治疗选择提供了一个框架。

Julia Ramírez-Moya, Pilar Santisteban
“阿尔贝托·索尔斯”生物化学调查研究所、马德里高等调查委员会Científicas和Autónoma大学(csicu - uam)以及卡洛斯三世研究所的CIBERONC。马德里,西班牙

出版

MicroRNA-146b通过靶向PTEN促进PI3K/AKT通路的过度激活和甲状腺癌的进展。
Ramírez-Moya J, Wert-Lamas L, Santisteban P
致癌基因,2018年6月

脸谱网 推特 linkedin 邮件 脸谱网 推特 linkedin 邮件

留言回复