在致死性儿童癌症中,SMARCB1缺失对基因表达程序的不同影响令人惊讶

恶性横纹肌样肿瘤(MRTs)是一种侵袭性的儿童癌症,通常对化疗有抗药性,并扩散到身体的其他部位(转移),使其成为已知最致命的实体癌症之一。原发性mrt常在肾脏和脑部发现。然而,它们的细胞起源是未知的,这使得人们很难理解它们潜在的生物学。mrt是罕见的,仅在美国每年就有大约25名新儿童受到影响。然而,在婴儿中发现的所有癌症中,它们约占20%,因此在婴儿群体中造成了严重的健康问题。尽管它们具有高度恶性的特征,但大多数mrt的发展是由于突变导致SMARCB1蛋白的丢失,SMARCB1是SWI/SNF蛋白复合体的成员,负责适当的DNA包装和组织,以及基因表达的调节。

一种蛋白质的缺失会影响广泛的生物过程,并导致恶性癌症的发展,如mrt。

为了了解SMARCB1缺失在mrt中的分子效应,研究人员以前使用只允许分析基因组中选定区域的技术研究mrt。官方manbetx手机版全面的分子分析和适当的疾病模型的有限可用性,以及对SMARCB1缺失的分子后果的有限理解,使得研究人员难以理解mrt并在治疗该疾病方面取得进展。官方manbetx手机版为了提供全面的分子分析,我们使用最先进的DNA测序和计算机技术来分析参加儿科癌症研究计划的患者的非脑磁共振成像,该计划被称为治疗应用研究以产生有效治疗(TARGET)项目。官方manbetx手机版

我们的分析确定了基因突变、基因表达模式和DNA (DNA甲基化)和DNA相关组蛋白的化学修饰,这些修饰调节基因表达。我们的分析表明,SMARCB1缺失导致mrt中的多个分子变化。捷运的不同方面一种令人惊讶的复杂生物学透露:比较越江37其他癌症类型和27个正常组织类型使用数据得到癌症基因组图谱(TCGA)项目显示,尽管越江起源于肾脏、肝脏、软组织,许多最类似于正常的脑细胞,肾上腺癌(称为嗜铬细胞瘤和副神经节瘤),起源于一群祖细胞在胚胎神经嵴。另一方面,其他mrt更类似于一种被称为滑膜肉瘤的软组织癌症类型,已知它也有SWI/SNF畸变(Kadoch C and Crabtree GR. Cell. 2013)。调控神经嵴发育阶段的差异表达基因进一步表明,mrt中神经嵴发育异常。与正常细胞相比,其他发育调节过程(如WNT-和bmp -信号通路)和癌症相关过程(如细胞侵袭和迁移)也包括mrt中差异表达的基因。DNA甲基化数据揭示了MRT患者之间的另一层分子差异,这与MRT患者的年龄有关。年龄相关亚组之间的DNA甲基化差异在已知的“肿瘤抑制”基因和肿瘤抑制基因中尤为明显HOX基因是胚胎发育的重要调控因子。这些HOX基因还与通常导致基因抑制的特定组蛋白变化的消耗有关。此外,当我们分析另一种导致基因激活的组蛋白变化时,HOX在一个区域内发现了大约11万个核苷酸的基因,其中高密度的基因激活组蛋白变化只在mrt中发现,而在正常细胞中没有发现。这一观察结果解释了mrt中这些基因表达的升高,并再次表明发育过程失调,特别是那些涉及HOX基因。

总之,我们对非脑磁共振成像的研究揭示了分子复杂性,似乎是由单一蛋白质- SMARCB1的丢失所驱动的。我们的研究进一步表明,这一单一驱动事件影响了重要的发育过程,包括那些可能为难以捉摸的MRT细胞起源提供更多线索的过程。我们的数据资源,以及从中揭示的新见解,有助于更好地理解MRT生物学,我们希望这将刺激这种致命癌症的更有效治疗方法的发展。

惠贞Elizabeth Chun, Marco A. Marra
加拿大迈克尔·史密斯基因组科学中心,不列颠哥伦比亚省癌症机构,温哥华,加拿大
英属哥伦比亚大学医学遗传学系,加拿大温哥华

出版

颅外恶性横纹肌样肿瘤的全基因组图谱揭示了异质性和失调的发育途径。
Chun HJ, Lim EL, heravii - moussavi A, Saberi S, Mungall KL, Bilenky M, Carles A, Tse K, Shlafman I, Zhu K, Qian JQ, Palmquist DL, He A, Long W, Goya R, Ng M, LeBlanc VG, Pleasance E, Thiessen N, Wong T, Chuah E, Zhao YJ, Schein JE, Gerhard DS, Taylor MD, Mungall AJ, Moore RA1, Ma Y, Jones SJ, Perlman EJ, Hirst M, Marra Ma
2016年3月14日

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