他汀类药物治疗使饮酒者的情况更糟

人类高胆固醇水平是危及生命的心/脑血管疾病的危险因素,包括心脏病发作和中风。据估计,近9460万,即40%的美国成年人,血液中总胆固醇水平超过200毫克/分升,其中约12%的人超过240毫克/分升。后者被认为是临床诊断高胆固醇血症的标准之一。他汀类药物是美国最常用的降低人体胆固醇水平的处方药。他汀类药物抑制HMG-CoA(或3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A)还原酶,该酶在胆固醇的产生中起核心作用。值得注意的是,他汀类药物对健康的总体益处不仅包括降低胆固醇的作用,还包括胆固醇非依赖性或“多效性”效应。因此,很难预测他汀类药物治疗对胆固醇依赖的生理或病理过程的最终影响。

图1所示。酒精对大脑动脉直径的改变在中度至重度饮酒期间,血液中的酒精浓度会降低大脑血管(脑动脉)的直径。血液中胆固醇水平的增加会导致动脉中胆固醇的堆积,从而防止酒精对动脉直径的影响。阿托伐他汀降胆固醇治疗可防止胆固醇积聚并恢复脑动脉对酒精引起的直径减小(收缩)的脆弱性。

间歇性摄入中度至重度酒精(乙醇)导致血液酒精水平达到18- 80mm,与脑缺血、中风和脑血管疾病死亡的风险增加有关。这些病理可能是由大脑动脉收缩加剧引起的,也可能是由大脑动脉收缩加剧引起的。酒精诱导的脑动脉收缩(AICAC)是由乙醇抑制电压/钙引起的2 +封闭的K+(BK)血管平滑肌中的大传导通道。平滑肌BK通道复合物包括形成通道的α和小的附属β 1亚基。后者是乙醇的主要靶蛋白之一。然而,除了BK β 1亚基的存在外,还有几个因素促进了乙醇诱导的BK通道抑制并导致AICAC。胆固醇水平是BK通道对乙醇敏感性的主要调节因子。再者,高胆固醇食物的摄入在活的有机体内通过在大脑动脉组织中积累胆固醇来预防AICAC。他汀类药物治疗对AICAC的影响及其潜在机制尚不清楚。

在目前的工作中,我们将发现他汀类药物治疗对AICAC的影响,并确定他汀类药物驱动的AICAC修饰的机制。我们对高胆固醇(2%)饮食的大鼠使用阿托伐他汀(每天10 mg/kg,持续18-23周),评估脑动脉直径,血管平滑肌BK通道亚基蛋白的荧光成像和胆固醇水平,并对脑动脉肌细胞中天然血管平滑肌BK通道进行膜片钳电生理。大脑中动脉加压在体外在60毫米汞柱时,用50毫米乙醇诱发AICAC,这相当于在中度至重度饮酒后人体血液中检测到的酒精。使用这些方法,我们验证了阿托伐他汀通过防止大脑动脉组织中的胆固醇积聚和将血管平滑肌胆固醇转移到最佳水平从而使乙醇抑制BK通道从而加剧AICAC的假设。

我们的工作首次报道了阿托伐他汀的新作用,即AICAC的恶化和潜在的乙醇诱导的血管平滑肌BK通道的抑制。新发现的效果是由他汀类药物驱动去除大脑动脉血管平滑肌中过量的胆固醇水平引起的。值得注意的是,虽然阿托伐他汀对脑动脉肌细胞胆固醇水平的降低是轻微的,但与没有阿托伐他汀治疗的高胆固醇饮食大鼠的脑动脉肌细胞相比,AICAC和乙醇诱导的BK通道抑制是强大的。根据我们的研究结果,在接受降胆固醇的阿托伐他汀治疗后,可能需要特别考虑过度饮酒的风险。万博官方manbext手机网址

Maria N. Simakova, Shivantika Bisen, Alex M. Dopico, Anna N. Bukiya
美国田纳西州孟菲斯市田纳西大学HSC药理学系

出版

他汀类药物治疗通过调节血管平滑肌中乙醇诱导的BK通道抑制,加剧了酒精诱导的脑动脉收缩。
Simakova MN, Bisen S, Dopico AM, Bukiya AN
生化医药,2017年12月1日

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