神经内分泌胃肠胰腺肿瘤的特异性和非特异性生物标志物

神经内分泌肿瘤(NETs)是一种异质性的罕见恶性肿瘤,几乎可以发生在所有器官中,尽管胃肠道胰腺部位(GEP)是最常见的。

症状很少是特异性的,临床表现可能只有在转移性疾病的情况下才明显。

根据分泌肽和胺的模式,神经网络通常分为非功能性或功能性(与相关临床综合征相关)。功能性GEP NETs可能产生许多生物活性物质,释放到血液中,能够引起特定的临床表现,并用作NETs的生化标志物。

在NETs的循环特异性标记物中,5-羟色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)是一种生物源肽,主要由小肠的肠色素细胞和中枢神经系统的血清素能神经元分泌。5-HT的生物学功能包括血管收缩、睡眠调节、情绪、食欲和胃肠运动。类癌综合征的临床特征是由于5-HT的过量产生而引起的,其临床特征可能因其他生物活性胺的同时分泌而异,如速激肽、前列腺素和钾激肽,而在非典型类癌综合征中,症状通常与组胺分泌有关。由于分泌的波动和个体间的差异,循环5-羟色胺的测量通常是无用的,而建议评估其尿代谢产物,5-羟基吲哚乙酸(5-HIAA)在24小时尿液中。

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图1所示。根据临床表现表达不同的标志物。肿瘤胃肠胰神经内分泌(GEP-NET)相关临床综合征的特点5-HIAA: 5-羟基吲哚乙酸;VIP:血管活性肠肽

胃泌素是一种促进胃酸释放和刺激胃肠道运动的肽激素。在疑似伴有佐林格-埃里森综合征(ZES)的胃泌素瘤病例中,建议测定空腹血清胃泌素(FSG)。刺激性试验,使用分泌素、葡萄糖酸钙或胰高血糖素刺激,可获得更可靠的结果,特别是当FSG仅轻微增加时,或在服用质子泵抑制剂(PPIs)的患者中。

产生胰岛素的肿瘤,胰岛素瘤,几乎只存在于胰腺,是最常见的功能胰腺NETs。胰岛素瘤表现为血清胰岛素水平升高,患者典型表现为有症状的惠普尔三联征。

胰高血糖素、生长抑素、血管活性肠肽(VIP)是其他功能性net的特异性标志物,分别是胰高血糖素、生长抑素瘤、VIPomas。

在非特异性神经内分泌标志物中,嗜铬粒蛋白A (chromogranin A, CgA)是一种由神经元和神经内分泌细胞分泌的糖蛋白,属于颗粒蛋白家族。

血清CgA在临床实践中并不总是可靠的,因为有几个因素会增加假阳性的风险。一些药物,如PPIs和类固醇,以及一些肿瘤(如前列腺癌)和非肿瘤(如肾衰竭)病症或内分泌疾病(如甲状腺功能亢进)会增加血清CgA水平。CgA检测的特异性在伴有疾病的人群中降低50%,因此CgA不应作为一线诊断检测。CgA是目前NETs随访中使用最多的生物标志物,其浓度与疾病进展、预后和治疗反应密切相关。

神经元特异性烯醇化酶(NSE)是在神经元和神经内分泌细胞中发现的烯醇化酶的异构体。血清NSE鉴别NETs与非内分泌肿瘤的特异性和敏感性较低。血清NSE的过表达通常表明肿瘤是低分化的。

总之,当怀疑NET时,体征和症状的存在应指导选择特定标记物,以进行正确诊断。此外,在治疗过程中,这些生物标志物的产生和释放的变化可以提供关于预后和治疗反应的额外信息。

Marialuisa Appetecchia
IRCCS Regina Elena国家癌症研究所肿瘤内分泌科,00144罗马,意大利

出版

神经内分泌胃肠胰腺肿瘤的特异性和非特异性生物标志物
sanone A, Lauretta R, Vottari S, Chiefari A, Barnabei A, Romanelli F, Appetecchia M
癌症(巴塞尔)。2019年8月4日

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