肿瘤是由非细胞成分(主要是基质蛋白)和不同类型的基质细胞组成的复杂组织，它们与肿瘤细胞处于活跃的串扰状态。肿瘤相关巨噬细胞(Tumor-associated macrophages, tam)是肿瘤浸润免疫细胞中主要的白细胞群，是许多肿瘤基质的主要炎症成分。

这些tam在肿瘤部位早期被招募，它们促进肿瘤生长，转换成血管生成程序，肿瘤细胞对凋亡刺激的抵抗，组织重塑，肿瘤细胞的入侵和抑制免疫宿主对肿瘤细胞的反应。

图1所示。通过RAGE在M2巨噬细胞中扭曲信号导致NF-kB活化的干扰和IL-10基因转录活性的增加。

tam是一种非凡的塑料细胞，可以从一种表型转换到另一种表型。两种主要的巨噬细胞亚群已经被确认，经典活化或炎症(M1)和选择性活化或抗炎(M2)巨噬细胞。

已知tam获得特定表型(M2)，面向肿瘤生长，血管生成和免疫抑制。这种M2极化是由肿瘤细胞和tam本身产生的肿瘤微环境中的信号所促进的。

晚期糖基化终产物受体(RAGE)是一种多配体模式识别受体，与多种慢性炎症状态有关。RAGE能够识别被归类为损伤相关分子模式分子(DAMPs)的无数信号，从而触发强大的细胞内信号传导和随后的促炎分子的产生。

在先天免疫系统中，许多受体系统能够适应细胞外配体浓度的显著和持续增加(如肿瘤微环境中发生的那样)，从而利用这些稳态水平产生适当的负反馈机制，有效地关闭信号转导

大量令人信服的证据支持调节机制的存在，以扭曲或抑制tam的炎症反应，从而迫使它们作为活跃的肿瘤促进免疫细胞发挥作用。

值得注意的是，尽管RAGE在M1和M2巨噬细胞极化表型中表达相同，但该受体被肿瘤微环境中高度富集的报警蛋白HMGB1激活，基于其增强肿瘤细胞侵袭和促进血管生成的能力，促进M2巨噬细胞的原瘤活性。因此，M2巨噬细胞中HMGB1激活的RAGE已经偏离了其经典的激活依赖性促炎反应，这在M1巨噬细胞中被广泛报道。

这种扭曲细胞反应的机制与细胞因子信号传导1的抑制因子(SOCS1)和含有Src同源-2结构域的肌醇5-磷酸酶1 (SHIP-1)的诱导有关，它们是NF-kB激活的负调节因子。此外，在IL-10启动子基因上发生易转录的组蛋白修饰，这种表观遗传印迹与hmgb1诱导的IL-10产生的增加有关。

本研究表明，HMGB1激活RAGE是一种新的机制，它能够漂移M1巨噬细胞中观察到的典型促炎信号，从而增强在M2巨噬细胞中观察到的支持肿瘤生长的行为。

阿曼德罗哈斯
生物医学研究实验室官方manbetx手机版，米edicine Faculty, Catholic University of Maule, Talca, Chile

出版

通过晚期糖基化终产物受体的扭曲信号改变肿瘤相关巨噬细胞的促炎谱
Rojas A, Araya P, Romero J, Delgado-López F, Gonzalez I, Añazco C, Perez-Castro R
癌症微环境。2018年12月

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