急性心力衰竭(AHF)影响发达国家1-2%的成年人。主要发生在60岁以上的人群中，在85岁以上的人群中居多(患病率约17.4%)。AHF是一种危及生命的医疗事件，发病缓慢或迅速，需要及时住院治疗。这主要是由于心脏无法将所需的血液泵送到身体的各个系统和器官。AHF的主要症状是呼吸短促、疲劳和肺部和身体其他部位(如腿部)的液体异常停滞。目前对AHF的治疗大多是经验性的，没有可靠的实验证据。通过这些治疗，患者往往会在一两周内从急性AHF发作中恢复过来。然而，他通常倾向于反复发作AHF，需要反复住院，每次发作后，他的医疗状况总体上仍然恶化(图1)。

总体而言，AHF患者预后非常差，5年(自首次发作起)死亡率约为40%，预计未来几年医疗和社会负担将增加。然而，尽管存在这些治疗和预后方面的限制，AHF的治疗手段在过去二十年中几乎没有变化。为了了解缺乏治疗创新的原因，我们回顾了自21世纪初以来主要针对AHF开发的药物发表的数据。我们试图识别成功批准或项目停止的因素，试图描绘AHF药物开发的未来轨迹。在过去的20年里，只有10种AHF药物从临床前阶段进入临床阶段(图2)。3种已获得监管机构批准(即奈西立肽、左西孟丹和托伐普坦)，4种已在3期停药(即替唑森坦、罗洛菲林/W-3902、舍拉辛和乌拉利肽)，3种已在2期停药(即尿皮质素2、TRV027和omecamtiv mecarbil (OM)/ cn -1827452)。目前用于开发AHF药物的模式效率极低且存在问题。我们已经确定了临床前和临床发展计划的局限性。在临床前水平，主要的缺点是动物模型着眼于短期终点(小时或天)，不能概括人类疾病长期过程的复杂性。在临床层面，主要的弱点是在药物开发的早期阶段评估的短期终点与监管部门批准的3期要求的中长期终点之间的脱节。由于缺乏短期和长期终点的验证和标准化，这种情况进一步扩大; absence of predictive biomarkers; conduct of studies on heterogeneous patient populations; use of different eligibility criteria, time of assessments, drug schedules and background therapies. In our view, the most striking finding was to notice that clinical trials were aiming to achieve medium or long term favourable outcomes with a treatment only ranging from 24 to 168 hours. We believe this approach should be questioned or abandoned.

临床试验应着眼于新的、更实用的短期注册终点，以住院期间或出院后立即发生的事件为目标。临床试验的目标应是在可靠数据的基础上证明短期疗效和安全性(与目前使用的大多数药物相反)。然而，构建成功的药物开发计划的关键步骤仍然是更好地了解AHF。由于问题的复杂性，最合理的前进方式在于治疗创新的主要利益相关者之间的强有力合作:科学界、工业界和监管机构。

Vincenzo Teneggi
新加坡科学技术研究局(A*STAR)，实验药物开发中心(EDDC)官方manbetx手机版

出版

治疗急性心力衰竭的药物研发:哪里出了问题?
陈东，陈国强，陈国强
心力衰竭2018年9月