痴呆症是我们这个时代最重要的全球健康挑战之一，其特点是记忆力或其他认知特征下降，以至于影响到一个人的日常功能。大约有5000万人患有这种疾病，由于世界范围内预期寿命的延长，这一数字将在未来几十年成倍增加。阿尔茨海默病(AD)是最常见的痴呆症，目前尚无治愈方法。为了找到一种治疗方法，我们需要更好地了解潜在的致病机制。

图1所示。

我们的目标是通过研究我们的DNA和嵌入其中的基因来确定阿尔茨海默病的起源，这些基因构成了生命的蓝图。人类大约含有2万个基因，其中一个基因被称为“ABCA7”，我们发现了重复的元素。更准确地说，我们观察到，高度相似的DNA序列在中间ABCA7从12份到400多份不等。这种现象被称为变数串联重复(VNTR)。虽然这种类型的重复DNA变异很难用常规方法研究，但我们能够设计一个实验分析来研究DNA的长度差异ABCA7阿尔茨海默病患者和健康老年人对照中的VNTR。这表明，与对照组相比，非常长的VNTR长度在患者中更为突出，并且携带这种扩展的VNTR与患阿尔茨海默病的风险增加四倍相对应。

然后我们进一步分析了变化的生物学后果ABCA7VNTR长度。为此，我们使用了从阿尔茨海默病患者和健康老年人对照个体中提取的永生化血细胞，我们之前确定了VNTR长度。基因通过将基因dna转录成信使RNA (mRNA)来发挥其功能，而信使RNA又可以被翻译成蛋白质。我们观察到，随着VNTR长度的增加ABCA7mRNA下降。此外，我们发现较长的VNTR长度也导致了更多的选择性拼接ABCA7信使核糖核酸，因此，一种不同的蛋白质更优先形成。总的来说，这两种机制导致规范的减少ABCA7基因产物，此前曾被认为与阿尔茨海默病有关。最后，通过测量脑脊液(CSF，大脑和脊髓中的液体)中β淀粉样蛋白(一种在AD中起关键作用的蛋白质)的水平，我们发现VNTR长度较长降低了浓度，从而进一步证实了VNTR的作用ABCA7阿尔茨海默病中的VNTR。

在这项研究中，我们发现了一种新的AD突变机制，并证明了评估困难重复DNA区域的重要性。我们希望这些发现将最终为更好地管理阿尔茨海默病铺平道路，并将激励其他生物学领域的研究人员寻找新的疾病原因。官方manbetx手机版

Arne De Roeck, Kristel Sleegers
神经退行性脑疾病，分子神经病学中心，VIB-UAntwerp，比利时安特卫普

出版

内含子VNTR影响ABCA7的剪接并增加阿尔茨海默病的风险。
De Roeck A, Duchateau L, Van Dongen J, Cacace R, Bjerke M, Vanden Bossche T, Cras P, Vandenberghe R, De Deyn PP, Engelborghs S, Van Broeckhoven C, Sleegers K;BELNEU财团
神经病理学杂志，2018年6月

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