hr阳性晚期乳腺癌中CDK4/6抑制剂的潜在生物标志物

由于内分泌治疗的发展,雌激素受体(ER)阳性乳腺癌患者的死亡率急剧下降。然而,尽管有所改善,由不同机制驱动的复发和进展仍然是不可避免的。细胞周期蛋白D/周期蛋白依赖性激酶4/6 (Cyclin D/ Cyclin -dependent kinase 4/6, CDK4/6)复合物是细胞周期的关键调节因子,已被证实是其重要的潜在机制之一。这也表明靶向CDK4/6可能是提高临床疗效的可行方法。因此,人们开展了许多临床试验来研究CDK4/6抑制剂与抗雌激素治疗的联合治疗,并取得了一些令人鼓舞的结果。

图1所示。cdk4 /6通路与细胞周期。随着期隙(G1)的进展,Cyclin D1/CDK4/6复合物使Rb失活,释放E2F,促使其从G1期向S期过渡。同时,Cyclin E/CDK2复合物进一步磷酸化Rb以继续细胞周期。在S期,Cyclin A与CDK2相关,导致细胞中的S- g2转变。为了使M期开始,细胞周期蛋白A/B/ CDK1复合物形成以帮助有丝分裂完成。

目前临床使用的CDK4/6抑制剂主要有三种,分别是Palbociclib、Ribociclib和Abemaciclib。大多数临床试验证实CDK4/6抑制剂联合抗雌激素治疗可提高疗效。然而,随着cdk4 /6抑制剂的益处,毒性和经济负担也增加了。此外,虽然Fulvestrant已被证明是晚期er阳性乳腺癌患者的有效一线治疗方法,但CDK4/6抑制剂的添加可能是不必要的。为了优化CDK4/6抑制剂的临床应用,迫切需要选择需要和不需要这种联合治疗的患者。本文讨论了几种潜在的种群选择预测因子。

多项证据表明,与大多数非腔内乳腺癌亚型相比,腔内亚型对CDK4/6抑制剂更为敏感。鉴于CDK4/6在ER阳性乳腺癌中诱导耐药的作用,在使用此类抑制剂前应考虑ER状态。

基于先前的实验室结果,我们发现Cyclin D1的扩增和/或另外两种细胞周期相关蛋白p16的缺失也可能是潜在的预测因子。然而,在临床环境中,它未能证实什么在体外结果表明。据推测,可能是不准确的实验室测试导致了不一致。由于Cyclin D1和p16都是细胞周期进展的关键因素,因此需要更多的临床研究来确定它们在患者选择中的价值。

作为CDK4/6抑制剂的主要靶点,CDK4/6和Rb也被认为是生物标志物的候选物。在很大程度上,临床前和临床环境的结果都表明CDK4/6作为预测因子的有希望的作用。然而,对于Rb,存在争议,有待更多的研究来证明其意义。官方manbetx手机版

除了CDK4/6, CDK2也被认为能够磷酸化Rb。也就是说,当CDK4/6被抑制时,CDK2可能替代CDK4/6激活Rb,从而促进细胞周期进程。与此一致的是,Cyclin E-CDK2轴在驱动G1-to-S相变中起着至关重要的作用。因此,我们假设CCNE1的扩增可以预测对CDK4/6抑制剂的不敏感,而靶向CDK2可以逆转这种不敏感。

图2所示。cdk4 /6抑制剂的潜在生物标志物。生长因子受体结合激活下游PI3K通路,汇聚到Cyclin D1/CDK4/6复合体上。e2 -ER复合物通过Cyclin D1/ CDK4/6驱动细胞增殖,导致Rb磷酸化失活,最终释放E2F,促进细胞周期。e2 -ER复合物也诱导PI3K通路活化。同样,Cyclin E/ CDK2也有助于E2F的释放。CDK4/6可被药理学CDK4/6抑制剂(如Palbociclib、Ribociclib和Abemaciclib)抑制,Cyclin D1/CDK4/6复合物可被p16物理抑制。E2,雌二醇。

Ki67是细胞增殖的有效指标,术前连续监测Ki67可能是CDK4/6抑制剂疗效的预测指标。虽然一些研究有不同的观点,但由于Ki67在临床上的广泛应用,其作用仍值得进一步探索。虽然已经引入了几种生物标志物来预测CDK4/6抑制剂的疗效,但研究之间存在分歧,目前,还没有一种生物标志物被确定为高可靠的临床应用。因此,联合生物标志物策略被提出,并已被证明是可行的。综上所述,为了找到CDK4/6抑制剂的最佳预测因子,还需要进行更多的研究。

黄豆豆,关小祥
南京大学医学院金陵医院肿瘤内科,南京

出版

CDK4/6抑制剂在激素受体阳性晚期乳腺癌中的潜在生物标志物
方华,黄东,杨峰,关旭
乳腺癌治疗,2018年4月

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