在大多数癌症中，在疾病过程中获得的DNA的大部分变化(称为突变)在驱动癌症方面是无关紧要的，然而一小部分基因中的一些变化对疾病的发展至关重要。携带这些关键突变的基因被称为“驱动基因”，需要付出很大的努力来识别它们，并确定是否有任何缺陷可以通过癌症治疗来“行动”。

图1所示。该图说明了如何将在多个患者中检测到的同一基因突变汇总起来，以找到最重要的或“热点”突变(用星号突出显示)。

识别驱动基因的一种成功方法是对患有特定癌症(例如胰腺癌)的大量患者的肿瘤进行测序，然后使用强大的统计数据来识别那些显著反复发生缺陷的基因。然而，这种方法只适用于那些大量突变的基因，通常会错过可能导致疾病的低频驱动因素。

驱动基因可以根据其突变对疾病过程的影响方式进行分类:当突变(或表观遗传沉默)导致其功能丧失(LOF)时，肿瘤抑制基因有助于癌症的发展。通常，基因的两个拷贝都需要在一个等位基因上有缺陷，比如错义突变或截断突变，同时该基因的第二个拷贝完全丢失。这通常发生在肾细胞癌中，其中染色体臂3p的丢失与剩余等位基因上的并发突变相结合，导致von-Hippel-Lindau肿瘤抑制基因(VHL)被有效关闭。

在致癌基因中，活性的增加或功能的改变是肿瘤发生所必需的，通常只需要一个有缺陷的基因拷贝。这在慢性白血病的BCR_Abl中表现出来，其中DNA物质的易位使abl激酶对信号不敏感，构成性地激活它。这也可以在恶性黑色素瘤中看到，其中V600E错义突变组成性地激活B-Raf。

因此，肿瘤抑制基因可以通过简单地破坏其功能来破坏，而激活致癌基因则需要非常具体的改变。我们可以利用这些非常不同的特征来区分肿瘤抑制基因和致癌基因。我们首先将一组患者的所有突变映射到单个基因组上。然后可以分析每个基因的突变模式(图1)。这些模式在肿瘤抑制基因和致癌基因之间差异很大。例如，肿瘤抑制因子往往具有更多的截短突变，因为大多数截短突变将导致蛋白质产物完全丧失功能。肿瘤抑制因子中的错义突变通常沿着基因的长度自由地分散，因为蛋白质的功能可以被各种位置的突变破坏。相反，在癌基因中，截断突变要少得多，错义突变往往聚集在不同的位置。

图2所示。这是MOKCa网络界面(http://strubiol.icr.ac.uk/extra/mokca/)上不同网页上显示的肿瘤抑制因子(VHL)和致癌基因(BRAF)的数据可视化示意图。每个蛋白质的结构域结构的示意图显示了体细胞突变的位置映射到蛋白质序列。蓝线表示错义突变，黑色虚线表示沉默突变，三角形用于表示插入(向下指向)或删除(向上指向)。帧索引用蓝色表示，帧移位索引用绿色表示，黑色实线表示无义突变。还显示了突变聚合汇总表的摘录。除了描述突变及其频率外，它还指出了突变所在的结构域，它是否接近任何翻译后修饰，并突出显示了在哪些癌症中发现了它。最后给出了一个例子，突出了每个蛋白质在蛋白质结构中的突变位置。包含突变的区域以红色表示，突变残基以空间填充模型的形式显示。

导致肿瘤抑制因子失活的突变和激活致癌基因的突变被称为驱动突变。

我们开发了MOKCa数据库(http://strubiol.icr.ac.uk/extra/mokca)，以帮助研究人员确定哪些基因是肿瘤抑制因子、致癌基因和癌症药物靶点官方manbetx手机版，并帮助确定它们内部的驱动突变。来自COSMIC数据库(http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic)的突变数据已被映射到它们的蛋白质产物上，并对突变进行了结构和功能注释。

对MOKCa数据库数据的分析表明，可以被小突变激活的蛋白质家族数量有限。此外，一个蛋白质家族中的不同蛋白质可以以相似的方式被激活。

弗朗西斯珍珠
英国布莱顿法尔默市苏塞克斯大学生命科学学院生物信息学组

出版

癌基因和肿瘤抑制因子的突变模式。
Baeissa HM, Benstead-Hume G, Richardson CJ, Pearl FM
生物化学学报，2016年6月15日

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