肥胖引发乳腺癌:分子基础是什么?

体重过重与13种不同癌症的主要风险相关,通常被认为是各种恶性肿瘤患者预后不良的指标。肥胖越来越被认为是乳腺癌发展的一个危险因素。越来越多的证据表明,在肥胖女性中发生的乳腺癌更具侵袭性,对各种治疗的反应也更弱,而且在诊断时超重或肥胖的女性与较瘦的女性相比,癌症复发和死亡的风险更高。还有一些迹象表明,乳腺癌诊断后体重增加也可能导致预后不佳。尽管提出了一些假设和理论,但肥胖相关乳腺癌发生的分子基础仍然难以捉摸。

图1所示。肥胖女性的乳腺脂肪细胞表达低水平的p16和高水平的瘦素。(A)成熟脂肪细胞进行细胞自旋,用油红O染色或用4%多聚甲醛固定,然后使用指定的抗体进行免疫荧光。(B)从指定的脂肪细胞中提取细胞提取物并用于免疫印迹。(C)使用针对指示蛋白的抗体对指示的FFPE脂肪组织进行免疫组化。比例尺,50µm。

本研究首先收集了肥胖女性(BMI≥30)和其他体重正常(BMI <30)接受隆胸手术的脂肪乳房组织样本。然后利用脂肪细胞(脂肪细胞)进行细胞和分子分析。我们已经证明了肥胖与这些细胞的分子和细胞特征之间的显著联系。事实上,从肥胖女性身上提取的乳腺脂肪细胞表达了低水平的肿瘤抑制因子p16INK4A与来自瘦弱女性的成熟脂肪细胞相比(图1B),它们的增殖性、迁移性、侵袭性和致癌性更强。

有趣的是,p16特异性下调INK4A增加了各种脂肪因子的表达/分泌水平,包括瘦素,并激活了瘦女性的乳腺脂肪细胞。因此,与肥胖女性的乳腺脂肪细胞一样,p16缺陷脂肪细胞以瘦素依赖的方式诱导正常原发性乳腺管腔细胞的EMT,并促进肿瘤生长。

此外,使用最先进的技术,我们已经证明了p16INK4A通过miR-141和miR-146b-5p在mRNA水平上抑制肥胖相关的前癌性瘦素的表达/分泌,miR-141和miR-146b-5p在3 '非翻译区(UTR)的特定序列上结合瘦素mRNA。这些结果表明,肥胖通过下调p16激活乳腺间质脂肪细胞,从而上调瘦素,促进前癌过程。

为了更清楚地了解肥胖在促进乳腺癌发生中的潜在作用,研究小组进行了原位该实验首次表明,肥胖女性的乳腺组织中含有具有乳腺癌细胞特征的上皮细胞(图2)。这证实了这些可以转化为癌症的细胞对其微环境的影响及其对随机肥胖相关肿瘤转化的易感性。此外,肥胖女性的活性脂肪细胞的致瘤性进一步证实了它们增强干性的能力在体外在活的有机体内.这些细胞促进乳腺干细胞特征(表达高水平CD44和低水平CD24 [CD44])/ CD24]和ALDH原发乳腺腔细胞和原位肿瘤异种移植物中的乳腺癌细胞。

图2所示。肥胖促进乳腺上皮的EMT。免疫荧光法检测指示的FFPE乳腺组织。比例尺,50µm。

总之,这些结果表明,肥胖女性的乳腺脂肪细胞是活跃的前癌细胞,其肿瘤抑制蛋白p16的表达水平非常低,p16是通过miR-141和miR-146b-5p对瘦素的负调节因子。因此,p16和/或miR-141/miR-146b-5p在乳腺脂肪细胞中的表达水平可以作为乳腺肥胖和肥胖相关的前癌作用的分子生物标志物。此外,这些发现进一步揭示了肥胖与乳腺癌之间的关系,并指出了体重过度增加的风险,将为理解肥胖与其他类型癌症之间联系的细胞和分子基础铺平道路,这将对认识和预防计划产生重大影响。

胡达·h·哈拉夫1,2Abdelilah Aboussekhra1
1费萨尔国王专科医院分子肿瘤科
官方manbetx手机版沙特阿拉伯王国利雅得研究中心

2国家基因组学研究中心,阿卜杜勒阿齐兹国王科学城官方manbetx手机版
科技,利雅得,沙特阿拉伯王国

出版

肥胖和p16INK4A下调激活乳腺脂肪细胞并促进其成蛋白性。
Al-Khalaf HH, Amir M, Al-Mohanna F, Tulbah A, Al-Sayed A, Aboussekhra A
《Mol Cell Biol》2017年8月11日

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