线粒体是专门用于能量生产的细胞器，对细胞代谢和生理的一些特征具有重要影响。维持一个健康的线粒体库是细胞和组织稳态的先决条件。线粒体功能受损导致细胞动力转化为代谢应激的“热点”。因此，线粒体损伤与广泛的病理状况有关，包括早衰、肌病、心血管病、代谢和神经退行性疾病等，这并不奇怪。

图1所示。线粒体自噬的生理作用。a.基础有丝分裂:描述有丝分裂水平增强的组织，包括心脏、神经系统、肝脏、肾脏和骨骼肌。b.应力诱导的线粒体自噬:线粒体膜电位耗散过程中的自噬效应。c.程序性线粒体自噬:描述了视网膜神经节细胞发育(RGC)过程中的线粒体自噬作用，体细胞重编程过程中向多能性的反向分化，心肌细胞成熟，红细胞分化和精子线粒体消除。

鉴于线粒体功能缺陷的后果可能对细胞存活有害，冗余的质量控制机制已经进化到恢复和维持能量代谢。虽然这些自我平衡途径可能足以修复线粒体损伤，但不受控制和持续的缺陷会通过线粒体自噬触发整个细胞器的移除。线粒体自噬不能正常进行，会使线粒体功能失调，导致有缺陷的细胞器逐渐积累，导致生物系统恶化，往往最终导致组织崩溃。

线粒体自噬的几个分子机制已经被确定，表明在不同的细胞环境下，不同的刺激可以通过多个信号级联促进线粒体自噬。PINK1/Parkin通路是研究最充分的调节线粒体在应激下降解的分子机制。此外，一些研究已经证明了PINK1和帕金森非依赖性信号级联的存在，揭示了多种线粒体蛋白(如FUNDC1、BNIP3、NIX、PHB2)或脂质(如心磷脂)在响应环境和/或发育刺激时作为线粒体自噬受体。

根据生理环境的不同，有丝分裂可分为基础分裂、应激诱导分裂和程序化分裂。最近对线虫、苍蝇和啮齿动物的研究表明，大多数类型的细胞都经历了基础水平的线粒体自噬，这是它们线粒体持续维持的一部分。然而，稳态有丝分裂水平在不同组织之间和同一组织内不同细胞类型之间是不同的(图1a)。应激诱导的线粒体自噬有助于在应激下最大限度地控制线粒体质量，并支持细胞代谢对外部挑战的调节。饥饿、缺氧、高温、氧化和线粒体应激是众所周知的能诱导线粒体自噬的条件(图1b)。程序性有丝自噬在几种细胞类型中作为其发育程序的一部分受到刺激(图1c)。新发现表明，在线虫、果蝇和小鼠的卵母细胞受精过程中，精子来源的线粒体通过线粒体自噬被降解。此外，在红细胞分化过程中，线粒体自噬消除了线粒体的总含量。在心肌细胞成熟、视网膜神经节细胞(RGC)分化和巨噬细胞极化过程中，线粒体的代谢重接线和改造主要受线粒体自噬的调节。因此，线粒体自噬水平的微调对生物体的发育和生存能力至关重要。

图2所示。能量代谢的化学调节剂。a.几种能量调节剂的分子机制和有丝分裂/生物生成能力，如二甲双胍。b.给药可调节线粒体自噬和线粒体生物发生的化合物，维持能量代谢，从而导致细胞和生物体的生存。

药理学筛选正在进行，以确定可能用于操纵和恢复功能失调细胞器的有效消除的新型化学制剂。在这个方向上，几种合成(如NAD⁺前体分子(PMI、二甲双胍、聚氰菊酯- A、铁螯合剂)和天然化学分子(如抗生素、白藜芦醇、尿苷A、亚精胺)已被鉴定为调节有丝分裂(图2a)。识别新的线粒体自噬调节剂可能建立针对各种线粒体相关病理的新的治疗干预策略，并提供与人类健康和生活质量广泛相关的关键见解(图2b)。

Konstantinos Palikaras, Nektarios Tavernarakis
分子生物学与生物技术研究所(IMBB)，希腊研究与技术基金会(FORTH)官方manbetx手机版
希腊克里特岛伊拉克利翁克里特岛大学医学院基础科学系

出版

线粒体自噬在细胞稳态、生理和病理中的机制。
李建军，李建军，李建军，等
Nat Cell Biol. 2018年9月

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