绝大多数真核细胞进行氧化磷酸化(OXPHOS)，它利用线粒体氧化某些代谢物(如葡萄糖)释放的能量来产生三磷酸腺苷(ATP)。氧化磷在能源生产中效率很高，但它会产生活性氧(ROS)作为副产物。虽然，ROS参与正常细胞信号传导和稳态，但在应激条件下，ROS水平可能会迅速增加，导致氧化应激，因此，以线粒体为第一能量来源的细胞必须调节ROS水平。事实上，活性氧和线粒体在功能上有多种联系，包括线粒体形态。ROS导致Kelch-like ECH-associated protein 1 (KEAP-1)降解，从而激活核因子(erythroid-derived 2)-like 2 (NFE2L2或NRF2)，其也调节线粒体基因的表达。NRF2是细胞抗氧化反应的主要调节因子。在应激条件下，NRF2从抑制蛋白KEAP1解离，转运到细胞核，并结合250多个基因启动子中的抗氧化反应元件(anti- oxidative response elements, ARE)，从而调控氧化应激。在肝脏中抑制OXPHOS可显著降低Nrf2水平。此外，被迫执行OXPHOS的肿瘤细胞产生nrf2介导的抗ros反应。有其他途径可以通往新创因此KEAP-1抑制仅部分解释了oxphos诱导的抗氧化反应。

图1所示。

在造血细胞中，MAPK胞外信号调节激酶5 (ERK5)通过转录因子MEF2诱导miR-23的表达，抑制KEAP-1 mRNA，导致NRF2激活。几种类型的氧化应激激活白血病细胞中的ERK5, ERK5被认为是一种氧化还原MAPK。NRF2启动子含有大量MEF2结合位点。因此，ERK5可以通过介导ERK5部分代谢作用的转录因子MEF2转录诱导NRF2表达。我们假设线粒体活动触发ERK5通路，该通路通过MEF2诱导NRF2表达，从而导致抗氧化反应。

ROS的产生是电子传递链活性所固有的，复合体I是产生ROS的主要位点之一。ROS一旦产生，就会引发许多可能破坏细胞结构的生化反应。因此，当ROS产生时，产生抗氧化反应对细胞自身有利。我们在这里表明复合物I的活性诱导ERK5的转录表达，ERK5通过MEF2诱导NRF2新创表达式。因此，线粒体活性与最重要的抗氧化反应直接相关新创ROS水平增加这表明真核细胞已经进化出一种遗传程序来防止与OXPHOS直接相关的氧化应激。

图2所示。

我们研究了几种可能解释我们的观察结果的可能性:1)活性氧可以激活几种信号通路;然而，在我们的实验中，ROS不介导oxphos诱导的ERK5表达;ii)脂肪酸氧化(FAO)可能是另一种机制，但依托莫西降低了ERK5的基础表达。此外，如果是这种情况，复合体II抑制应该减少它，但我们观察到相反;iii)药理学和遗传学方法也表明AMPK不参与OXPHOS期间ERK5的表达;iv)较强的线粒体复合体I活性可以减少复合体II的电子传递，从而减少琥珀酸盐或富马酸盐的积累，这是ERK5表达的原因。我们的研究结果支持这种可能性。一方面，富马酸盐可以通过称为琥珀化的非催化过程共价修饰半胱氨酸残基，该过程发生在KEAP1上并导致组成型NRF2激活。另一方面，富马酸阻断CII，从而增加复合物I的活性，从而触发ERK5表达。ERK5通过至少3种不依赖ros的机制触发nrf2介导的抗氧化反应:i)通过MEF2和/或NF-κB直接转录，上调miR-23和下调KEAP1 mRNA。 This emphasizes the central role of ERK5 in the antioxidant response.

Martin Villalba, Abrar Ul Haq Khan
蒙彼利埃大学，法国蒙彼利埃，IRMB, INSERM

出版

线粒体复合体I活性通过ERK5发出抗氧化反应信号。
Khan AUH, Allende-Vega N, Gitenay D, Garaude J, Vo DN, Belkhala S, Gerbal-Chaloin S, Gondeau C, Daujat-Chavanieu M, Delettre C, Orecchioni S, Talarico G, Bertolini F, Anel A, Cuezva JM, Enriquez JA, Cartron G, Lecellier CH, Hernandez J, Villalba M
2018年5月9日

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