全世界有5%的人患有自身免疫性疾病。大多数自身免疫性疾病的病因尚不清楚。但人们认识到，各种组织都是由于我们的免疫系统对自身成分的过度激活而受损的，这些成分被早期的免疫反应(例如感染)改变了。最初的损伤往往远离自身免疫的部位。就类风湿性关节炎而言，有证据表明，口腔、肠道和肺部等粘膜表面的感染是自身免疫的早期触发因素。

图1所示。瓜氨酸化钙钙蛋白在肺部疾病和类风湿关节炎中的作用。

肺部感染，再加上遗传易感性和环境因素，可能共同导致一个人的免疫系统对“自我”做出反应，有时会提前数年。由于多种危险因素，解剖类风湿关节炎的发展是复杂的。我们经常接触的一个环境风险因素是将微生物吸入肺部。支气管扩张是一种肺部疾病，包括肺部下气道扩大，导致粘液过多和细菌定植。肺部出现慢性炎症，导致过度咳嗽、痰多血多。支气管扩张患者患类风湿关节炎的风险很高。没有类风湿关节炎的支气管扩张患者通常表现为关节炎的诊断标志物，如类风湿因子和抗瓜氨酸肽的自身抗体。最近我们调查了一些支气管扩张患者，因为他们发展为类风湿关节炎。这使我们能够监测免疫耐受的早期破坏，以对抗许多已确定的类风湿性关节炎相关危险因素。

类风湿关节炎的早期诊断标志是氨基酸的化学修饰，尤其是精氨酸转化为瓜氨酸。这种修饰通常在疾病症状被发现前几年就开始产生抗瓜氨酸自身抗体。

在支气管扩张和/或类风湿关节炎患者中，一种正常的细胞内蛋白钙网蛋白容易发生瓜氨酸化。如果这些人也有一种特殊的基因型，称为HLA-DRβ，他们在一些细胞表面获得一种蛋白质，该蛋白质含有5个氨基酸保守的肽，称为“共享表位”(SE)。钙钙蛋白与SE的结合强度适中，而瓜氨酸与SE的结合强度较大。这种相互作用向细胞发出信号，触发一系列促炎机制，包括一氧化氮促氧化信号通路。因此，在易感个体中过量产生瓜氨酸化钙调蛋白可能使他们的疾病恶化。

以前我们在类风湿性关节炎患者的关节滑液和血清中检测到细胞外钙网蛋白。在我们最近的研究中，我们在支气管扩张患者发生类风湿关节炎之前检测到瓜氨酸化钙蛋白的存在。鉴于瓜氨酸化钙调蛋白的促炎特性，这可能对免疫耐受的破坏很重要。

针对某些自身蛋白的自身抗体的产生标志着免疫耐受的破坏。在一些自身免疫性疾病中观察到钙调蛋白的自身抗体，但在类风湿关节炎中很少观察到。然而，类风湿关节炎患者在疾病症状前阶段确实会产生针对大量瓜氨酸化蛋白的自身抗体。我们观察到35%单独患有支气管扩张或类风湿性关节炎的患者产生瓜氨酸钙调蛋白抗体，这一比例在同时患有这两种疾病的患者中增加到58%。说明在SE中检测到瓜氨酸钙调蛋白^{+ ve}由于瓜氨酸化钙调蛋白共享表位相互作用，支气管扩张患者可能增加其对炎症的易感性，独立于吸烟等其他危险因素。

在筛选支气管扩张患者在发展为类风湿关节炎之前的血清后，我们在这些患者中检测到了瓜氨酸化钙调蛋白。四分之三的支气管扩张患者并发类风湿关节炎也有SE^{+ ve}。周期性模拟肽的独立开发进一步支持了钙网蛋白在类风湿关节炎病理中的潜在作用，周期性模拟肽与钙网蛋白结合，通过钙网蛋白-SE途径抑制SE信号传导，从而减少关节炎模型中的骨损伤。

保罗Eggleton
英国埃克塞特大学医学院

出版

增强自身抗体免疫反应瓜氨酸钙调蛋白在支气管扩张:类风湿关节炎的意义。
李国强，李国强，李国强，李国强，李国强，李国强，李国强，李国强
国际生物化学杂志，2017年8月

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