氯胺酮的抗抑郁反应中含有多少酒精?

在治疗难治性重度抑郁症时,单次静脉注射亚麻醉氯胺酮(通常在40分钟内0.5 mg/kg)后,快速而有力的抗抑郁作用是独特而令人鼓舞的,尽管持续时间较短(最多7天)。越来越多的临床试验通过研究重复使用氯胺酮和不同给药方案的影响来解决这一缺点。到目前为止,这些研究和后续行动的持续时间仍然太短,无法获得有关氯胺酮滥用和神经毒性的有用信息,氯胺酮本身自20世纪60年代末以来引发了几波滥用。因此,目前尚不清楚氯胺酮是否也会对没有药物滥用史的抑郁症患者上瘾。

在这个关键时刻,我们可以看看氯胺酮与酒精共有的一些药理特征。所有这些都是级联反应的一部分,促使皮质边缘网络突触发生和连接增强,并被认为与氯胺酮快速抗抑郁反应(AR)的机制有关。1)谷氨酸能nmda受体的非竞争性拮抗,2)锥体细胞的去抑制产生细胞外谷氨酸激增3)谷氨酸非nmda受体和下游mtorc1信号通路的扩增(特别是对大多数生物应激的反应),4)神经营养因子(BDNF, NGF)的增加。当乙醇蒸汽反复应用于啮齿类动物时,它们的前额叶锥体神经元在第一天的戒断中树突棘密度增加,这可能类似于单次亚麻醉氯胺酮脉冲后观察到的突触重塑。虽然第一个被解释为反映了新兴成瘾的可塑性变化,但第二个是否显示逆转了慢性应激介导的脊柱密度下降,并被认为代表了AR的形态学。是否一些乙醇脉冲对非成瘾大脑的应激脊柱具有类似的“提神”(再平衡)作用?值得注意的是,在Porsolt对小鼠的游泳试验中,低剂量的乙醇之后出现了类似抗抑郁的效果。理论上,考虑到乙醇对nmda受体的拮抗作用较弱,对gaba - a受体的刺激作用较强,乙醇的AR可能比氯胺酮弱。在这种情况下,主要是抑郁的酒精依赖者在喝了几杯啤酒或葡萄酒后,他们的抑郁状态得到了改善,然后持续了几天的戒酒(乙醇的AR?),然而,这只是在他们饮酒生涯的开始。为了持续应对抑郁,这些患者逐渐增加酒精摄入的频率和量,导致宿醉和对乙醇推定的AR的耐受性。一旦成瘾,这些患者出现厌恶戒断症状,渴望和酒精寻求行为,使其抑郁加重,并导致更频繁或持续饮酒。这对氯胺酮也是不利的吗?

戒酒依赖者的边缘脑谷氨酸浓度低于正常对照者,这表明长期适应过多的谷氨酸激增和有害饮酒。当经常使用氯胺酮,从而引起异常的学习过程,如上瘾,大脑也会发生这种情况吗?此外,长期摄入乙醇或氯胺酮与特定nmda受体亚基的基因表达、突触长期增强的持续抑制和神经营养素水平的降低有关,所有这些都与成瘾的大脑和神经毒性的前体有关。

氯胺酮和乙醇是精神活性药物的好例子,它们想要的,甚至是治疗效果(如AR)可能在超过个体临界量和摄入时间后无声地转变为副作用(如成瘾,神经毒性)。这似乎是基于它们使用相同途径触发皮质边缘可塑性的能力,这可能会驱动AR,但也会导致耐受性和成瘾。如果可能的话,找到最佳的给药途径和剂量,以产生持续的AR,而不诱导耐受性(甚至对氯胺酮的AR)或成瘾,仍然是一个很大的挑战。

Udo阀盖
精神病学,心理治疗和心身医学学系,
Evangelisches Krankenhaus castro - rauxel,

杜伊斯堡-埃森大学学术教学医院,Castrop-Rauxel,德国
埃森lvr医院医学院精神病学和心理治疗系,
杜伊斯堡-埃森大学,德国埃森

出版

氯胺酮的抗抑郁作用中含有多少酒精?
帽子你
生命科学,2017年1月1日

脸谱网 推特 linkedin 邮件 脸谱网 推特 linkedin 邮件

留言回复