铬是如何导致肺癌的?抗细胞应力

肺癌是男性和女性中最致命的癌症。肺癌的一个原因是职业性接触重金属。重金属在几个工业中非常有用,在过去的几十年里已经成为广泛的环境污染物。然而,重金属致癌的机制仍然知之甚少。

我们重点研究了铬(Cr),它是不锈钢和假肢的重要组成部分。铬以两种主要氧化态存在3 +或铬(III)和铬6 +或铬(VI)。后者通过磷酸盐转运体通道进入细胞(铬离子和磷酸盐离子具有非常相似的四面体结构和大小)。进入细胞后,Cr(VI)依次还原为Cr(III),在此过程中,DNA和蛋白质交联并释放活性氧(ROS)。这些有害的副产品被认为是造成大多数Cr(VI)毒性的原因。然而,它们参与细胞转化为癌细胞的过程尚不清楚。

铬是如何导致肺癌的

图1所示。

为了模拟实验室中职业性暴露于Cr(VI),我们用极低剂量(1 μM)的Cr(VI)处理人肺上皮细胞(BEAS-2B)。这是一个重要的方面,因为过高浓度的Cr(VI)不太可能模拟环境暴露,并且具有明显的毒性,导致细胞死亡而不是细胞转化。

我们发现这些低剂量增加了细胞分裂的速度。有趣的是,低剂量Cr(VI)也可以保护细胞免受热休克引起的细胞分裂率降低。癌变可以看作是一个进化过程,在这个过程中,早期癌细胞被选择是基于它们承受由营养和氧气剥夺、DNA损伤和蛋白质错误折叠等因素引起的压力的能力。细胞应对压力的一种方式是触发热休克反应。该途径的关键成分是热休克蛋白(HSPs)。这些蛋白质作为伴侣来协助蛋白质折叠;细胞内过多的错误折叠蛋白质将导致内质网(ER)应激,如果不加以控制,细胞将死亡。因此,热休克蛋白活性被发现在快速增殖的细胞中是至关重要的,尤其是癌细胞,它不仅分裂剧烈,而且还产生大量的突变蛋白,这些突变蛋白需要额外的陪伴才能正确折叠。HSP90有大量的客户蛋白,这些蛋白加在一起几乎与癌症的每一个特征有关。事实上,HSP90是最常被发现在癌症中上调的热休克蛋白。

然而,令我们惊讶的是,低剂量Cr(VI)导致处理细胞中HSP90蛋白水平下降。此外,另一种热休克蛋白HSP70在该剂量下不受Cr(VI)的调节。已有研究表明,当HSP90在治疗上受到抑制时,HSP70会接管HSP90的部分功能。因此,许多问题仍未得到解答。在这些非常早期的阶段,其他热休克蛋白是否受到Cr(VI)的调节?或者这是一种全新的抵抗压力的机制?当我们从健康的肺癌细胞转变为完全恶性的肺癌细胞时,这些蛋白质的水平是如何变化的?我们将继续推进这些和其他实验,以更好地了解并最终治疗肺癌。

莱昂纳多·费雷拉先生
外科学系,移植研究实验室官方manbetx手机版
糖尿病中心,Sean N. Parker自身免疫研究实验室官方manbetx手机版
加州大学旧金山分校,美国加州旧金山市

出版

六价铬是一种肺癌致癌物,可以抵抗热应激并干扰人支气管上皮细胞的热休克蛋白表达。
Abreu PL, Cunha-Oliveira T, Ferreira LMR, Urbano AM
生物金属,2018年8月

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