过量饮酒与丙型肝炎病毒(HCV)感染并存是造成每年高死亡率的原因。众所周知，磷酸肌苷(PI)不仅调节许多生理过程，而且是HCV在肝细胞中复制的关键工具，但仍然需要知道饮酒是否有助于HCV感染的PI可用性。

过度饮酒是慢性肝病的一个主要危险因素，也是全世界可预防的发病和死亡的主要原因之一。目前，有害使用酒精每年造成约300万人死亡。慢性酒精滥用可引起广泛的肝脏病变，包括脂肪变性、脂肪性肝炎、纤维化、肝硬化和肝细胞癌。这些变化可能归因于长期饮酒与其他风险因素(如肥胖、接触化学致癌物、病毒感染等)的协同作用。因此，饮酒与其他肝毒素在酒精性肝病(ALD)的发病机制中起关键作用。例如，在全世界因饮酒造成的所有死亡中，近13%与传染病有关。饮酒和丙型肝炎病毒感染是肝脏疾病的主要原因，在慢性肝病患者中经常共存。在这种情况下，肝脏氧化应激的诱导被认为是酒精消耗和病毒感染引起的协同肝损伤的主要机制。

图1所示。图像显示，酒精消耗引起的氧化应激(OS)增加破坏了NXN/DVL的相互作用，允许分子复合物的形成，刺激PI(4)P的产生。这一事件可能导致病毒性肝脏感染。

PI在细胞生理学中发挥着关键的调节作用，包括信号转导、调节膜运输、迁移等生理机制。许多感染因子，包括HCV，改变宿主细胞的pi依赖的调节系统，以控制它们的细胞内运动、复制和组装。例如，几种病原体的内吞作用使用细胞表面蛋白进入内吞途径的相同途径，因此依赖于磷脂酰肌醇4,5-二磷酸[PI(4,5)P₂]。此外，HCV需要磷脂酰肌醇4-磷酸[PI(4)P]来进行复制，具体由磷脂酰肌醇4-激酶α (PI4KA)产生。这一信息表明PI在病毒性肝脏感染中起核心作用;然而，酒精消费是否会改变PI的比例，这可能有利于HCV感染，尚未探讨。

核氧还蛋白(NXN)是一种应激氧化传感器酶，与不同的分子相互作用，调节多种生理过程。NXN与disheveled (DVL)相互作用，调节细胞增殖和分化。此外，通过与磷脂酰肌醇4-激酶i - α (PI4K2A)相互作用，DVL还参与PI的合成。乙醇代谢的主要产物乙醛破坏了NXN与DVL的相互作用。因此，如果乙醛能够破坏NXN/DVL相互作用的稳定性，那么提出由酒精消耗引起的氧化应激导致这种相互作用的破坏是合乎逻辑的，因此，它可能改变ALD进展过程中DVL依赖性PI的产生。

因此，在本研究中，我们确定了长期饮酒对小鼠肝脏和细胞培养系统中NXN与DVL相互作用状态的影响。我们的研究结果描述了酒精代谢产生的氧化应激破坏NXN/DVL相互作用的机制，从而导致PI(4)P的产生，PI是HCV复制所需的PI(图1)。这些结果提供了一种新的机制，表明NXN也参与PI产生的调节，并代表了PI直接参与ALD进展的第一个证据。此外，我们的研究结果强烈表明，慢性酒精摄入诱导的PI(4)P生成的增加可能使慢性酒精成瘾者的肝脏敏感并促进病毒进入。

Jaime Arellane-Robledo
国家基因组医学研究所肝脏疾病实验室
Cátedras墨西哥国家科学技术委员会- CONACYT, CDMX

出版

在体内和体外，乙醇靶向核氧还蛋白/散乱相互作用并刺激磷脂酰肌醇4-磷酸的产生。
arelanes - robledo J, Reyes-Gordillo K, Ibrahim J, Leckey L, Shah R, Lakshman MR
生物化学与药学，2018年10月

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