人类免疫缺陷病毒1型(HIV)在感染的初始阶段进入大脑，并可能导致神经功能障碍。尽管通过联合抗逆转录病毒疗法(ART)治疗艾滋病毒取得了成功，但神经认知功能受损仍然是艾滋病毒感染者的一个重要问题。HIV不能感染神经元，但病毒蛋白，如包膜糖蛋白(gp120)和反活化蛋白(Tat)，可以从感染细胞(主要是巨噬细胞和小胶质细胞)中释放出来，进入神经元，导致神经元功能障碍。这些病毒蛋白是神经毒性的重要贡献者(图1)。

图1所示。HIV进入大脑，感染巨噬细胞和小胶质细胞。受感染的细胞释放病毒包膜蛋白(gp120)、反激活蛋白(Tat)、细胞因子和神经毒素。这些因素诱导神经元变性并影响线粒体功能。受损的线粒体通过动力蛋白相关蛋白1 (DRP1)的激活和易位而发生断裂。

自噬是一个重要的稳态过程，在细胞存活中起着重要作用。自噬或“自噬”是一个细胞更新的过程，在这个过程中，细胞质结构被降解并通过溶酶体消除。溶酶体是酸性细胞器，能分解细胞成分，并能消灭病毒和细菌。自噬可以是非选择性或选择性地消除特定的细胞器，如线粒体。神经元的健康也依赖于线粒体的功能完整性。线粒体代表细胞的“能量屋”。为了维持线粒体的健康，细胞需要去除老化和受损的细胞器。线粒体在细胞内维持一个动态网络，参与裂变(分裂)和融合(合并)事件，以保持其分布、大小和形状。受损的线粒体受到线粒体调节机制的影响，并通过线粒体自噬(线粒体特异性自噬)消除。我们假设神经元中的线粒体自噬在HIV相关神经认知障碍(HAND)中起重要作用，并且HIV gp120和Tat蛋白会失调线粒体自噬。 We show that treatment of human primary neurons (HPNs) to viral proteins induces mitochondrial damage and fragmentation. Whereas healthy cells maintain a tubular arrangement of mitochondria with a “hair-like” morphology, when HIV proteins are internalized by HPNs there is marked perinuclear mitochondrial aggregation and fragmentation (Fig. 2).

图2所示。a .共聚焦激光显微镜显示神经细胞中健康的线粒体管状网络(白色箭头所示)。B-D，用病毒蛋白处理24h的神经元显示线粒体断裂和核周聚集(用白色虚线箭头表示)。线粒体用TOM20抗体染色为红色。比例尺，10µm。

受损线粒体的消除是由动力蛋白相关蛋白1 (DRP1)调节的不对称断裂协调的，DRP1是一个从细胞质转运到受损线粒体的关键分子，最终在含有降解酶的溶酶体中被分解。然而，我们发现，尽管当HIV蛋白进入神经元时，线粒体自噬相关蛋白向受损线粒体的易位发生，但线粒体向溶酶体的转移受到损害。此外，我们发现HIV病毒蛋白在神经元中阻止有丝分裂完成。此外，HIV gp120和Tat介导线粒体损伤并降低线粒体膜电位(ΔΨm)。当功能失调的线粒体由于线粒体自噬受损而不能有效去除时，神经元细胞会增加氧化应激、ROS产生和神经炎症。因此，线粒体自噬失调可以促进与HIV感染相关的HAND和晚期衰老的进展。这些发现支持了线粒体自噬在HAND中的重要作用，并为新的治疗策略和临床干预提供了新的分子靶点。

致谢：本研究由美国国立卫生研究院(NIH)的国家神经疾病和中风研究所(资助号为R01 NS084912和R01 NS104015给S.A.S.)和国家精神卫生研究所(NIH/NIMH)(资助号为5R25MH-081482-09，通过神经艾滋病跨学科研究奖学金，国家药物滥用研究所[NIH/NIDA]通过TMARC发展试点资助，编号为P50DA026306，都给了c.t.d)。官方manbetx手机版国际母婴青少年艾滋病临床试验网络(impaactnetwork.org)提供了额外的支持。

Carmen Teodorof-Diedrich, Stephen A. Spector
美国加州大学圣地亚哥分校，拉霍亚，加州，儿科，传染病科
雷迪儿童医院，圣地亚哥，加利福尼亚，92123，美国

出版

人类免疫缺陷病毒1型gp120和Tat诱导人类神经元线粒体断裂和不完全线粒体自噬
Teodorof-Diedrich C, Spector SA
病毒学报，2018年10月29日

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