技术的进步引入了基因研究的新时代:所谓的下一代测序。这种创新的方法扩展了我们基因组的研究，并导致了许多变异的识别，这些变异不仅影响遗传综合征，还影响更复杂和常见的疾病。在这些复杂的疾病中，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)扮演着一个突出的角色，它影响着越来越多的世界人口，并且经常与许多破坏我们新陈代谢不同方面的疾病相关，如2型糖尿病、高脂血症和肥胖(代谢综合征的主要特征)。

图1所示。NAFLD基因型、表型与饮食的关系

NAFLD是遗传易感因素和环境损害共同作用的结果，主要通过饮食和药物起作用。特别是，遗传背景为环境因素表达其潜在病理作用提供了易感基础。一些研究强调了影响两种基因的变异，patatin样磷脂酶结构域3 (PNPLA3)和跨膜超家族成员2 (TM6SF2)，作为NAFLD进展和严重程度的危险因素。

的PNPLA3基因产生一种叫做脂嘌呤的跨膜蛋白，它是被称为脂肪因子的信号分子精细调节网络的一员，负责内分泌和代谢活动的旁分泌调节，其中包括脂肪酸的储存和积累。的PNPLA3变异体p.I148M降低脂肪和肝组织中的磷脂酶活性，诱导肝细胞的脂肪生成趋势，导致脂肪酸的积累，最终产生大泡性脂肪变性，触发实质肝细胞的促炎状态，促进肝脏疾病的慢性进展。该变异在一般人群中相对常见(19.5-26.3%)，可能是因为其致病作用主要表现在生命的第五到第六个十年，因此不会显著影响携带者生育孩子并将变异传播给他们的可能性。的TM6SF2基因编码肝脏VLDL分泌所需的跨膜蛋白。p.E167K在该蛋白中的替代损害了这种功能并促进肝细胞中的脂肪积累。

虽然基因变异的作用PNPLA3和TM6SF2虽然NAFLD在不同种族人群中得到了广泛的验证，但流行病学数据仍不足以准确地对单个受试者进行风险分层。其他与NAFLD的发生和发展相关的遗传因素已经被报道，并强调了代谢和免疫系统之间的重要串扰，特别是由细胞因子和其他分子如脂肪因子介导的关键相互作用。表征NAFLD个体的遗传背景将为临床管理和治疗方案中更个性化的方法铺平道路。本着转化医学的精神，这种鉴定的最终目标是对有肝脏疾病家族史或有环境因素(如高热量饮食)风险的个人进行适当的遗传筛查，以便及早发现具有高遗传易感风险的个人。设计个性化的治疗方案，将每个受试者的临床表现特征的遗传和环境因素考虑在内，最终提高NAFLD的治疗效果，减少肝脏疾病慢性进展的可能性，最终提高这些患者的预期寿命和改善生活质量。这种方法的意义超越了NAFLD，可以改善由促炎和氧化应激途径异常引起的疾病的治疗，例如与代谢综合征相关的其他疾病。

卢多维Abenavoli¹，路易吉Boccuto^2、3
1意大利卡坦扎罗“大希腊”大学卫生科学系
²格林伍德遗传中心，格林伍德，南卡罗来纳州，美国
^3.克莱姆森大学健康研究学院，克莱姆森，南卡罗来纳州，美国官方manbetx手机版

出版

遗传和代谢在非酒精性脂肪性肝病中的作用
李建军，李建军，李建军
Panminerva Med. 2018年6月

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