体细胞基因组的突变被认为是癌症的基础，了解它对癌症的预防、诊断和治疗至关重要。在我们的研究中，将细胞的基因组DNA序列从其原始形式改变为任何改变形式的突变被视为正向突变。将任何改变的形式转换回原始的、改变前的形式的突变被认为是反向突变。一般认为反向突变是由纠错机制产生的，因此与正向突变相比比较少见。

我们最近在癌症中发现了大量间质性杂合性缺失(LOH)型单核苷酸变异(snv)，这改变了这种普遍观点。平均而言，在不同的癌症和不同的患者中，这种新发现的LOH型snv的发生率并不低于通常研究的杂合性增益(GOH)型snv。迄今为止，这些LOH突变完全被排除在基础和临床研究之外，这些研究只关注将核苷酸从“野生型”形式转变为“突变型”形式的GOH突变，从而导致杂合或纯合突变基因型。

大量的LOH型snv可能不是由任何错误纠正机制产生的，而是由基于姐妹染色体重组的DNA双链断裂修复产生的，这是一种从酿酒酵母的分子遗传学研究中发现的机制，通常被称为基因转换。间隙性loh的大量出现表明发生了压倒性的双链断裂和破坏的DNA断裂修复，因此需要姐妹染色体间重组作为备份修复机制。由于重组是一种比其他已知的纠错机制更强大的修复机制，我们的研究揭示的反向突变比预期的要丰富得多。

在强大的DNA重组修复机制的驱动下，双链断裂发生率高的基因组区域的杂合位点可以被有效修复并转化为母系或父系等位基因的纯合子，从而有效地消除来自种系遗传或体细胞突变产生的杂合位点，从而导致前者的间质性LOHs，后者的反向突变。此外，重组或基因转换也可能增加前向突变，通常以GOH型snv的形式出现在交叉位点附近。因此，通过增强正向和反向突变，基因转化的DNA双链断裂修复会加速正向-反向突变周期。

在我们的研究中观察到的阶段特异性突变谱中，在肿瘤发生的早期，在表面上正常的荷瘤器官组织中，突变主要是GOH型snv，特别是富含CpG到tpg的改变，这可能是由于甲基化CpG的脱胺作用引起的。肿瘤发生的下一阶段发生在以大量间质loh为特征的肿瘤旁组织中，这表明由于大量双链断裂和受损的修复机制，基因转化成为DNA修复的主要机制。一旦发生这种情况，肿瘤发生将变得不可逆转。由于基因转换作为一种局部重组形式，是片段重复和缺失或集体拷贝数变异(CNVs)的强大产生器，因此肿瘤旁组织中间质性LOHs的爆发伴随着CNVs的增加。最后，与前两个肿瘤发展阶段相比，无论是GOHs、LOHs还是CNVs形式的突变在肿瘤晚期都相对较弱。一种合理的解释可能是甲基化的CpG岛作为突变的主要来源已经被前几轮的正向反向突变所耗尽。总之，我们的研究因此提出了肿瘤发生的阶段特异性群体模型。

香港雪
生命科学与应用基因组学中心
香港科技大学，中国

出版

癌症发展阶段的正向和反向突变。
胡涛，Kumar Y, Shazia I，段世杰，李勇，陈磊，陈建峰，尹荣，邝安，梁国强，马特卫克，吴忠，龙翔，陈超，陈森，李鹏，吴世克，何振成，杨杰，丁鑫，曾世成，周翔，张德华;国际癌症基因组联盟，周恩秀，徐磊，潘文伟，王海燕，薛华
2018年8月22日

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