Farnesoid X受体和肝X受体配体启动包被血小板的形成

血小板通过在血管损伤部位形成血栓,在防止失血过多中发挥关键作用。高反应性血小板会导致不必要的、过度的血小板激活,并导致动脉粥样硬化血栓形成,从而导致心脏病发作和中风。一些病理条件与血小板高反应性有关,包括高脂血症、二型糖尿病、代谢综合征、肥胖和高胆固醇。

图1所示。LXR和FXR配体启动包被血小板形成。1暴露于FXR和LXR配体将血小板转化为促凝状态,其特征是暴露于血小板表面的磷脂酰丝氨酸和α-颗粒含量,这伴随着血小板肿胀、线粒体膜电位去极化、钙动员减少和整合素α ib β3亲和力下调,最终导致血小板聚集抑制。

促凝血小板的形成是血小板被归类为“高反应性”的一种方式。促凝血小板暴露出高水平的磷脂酰丝氨酸(PS),使它们能够支持凝血和血栓形成。促凝血小板的一个亚类是包被血小板,其表面暴露并保留高水平的α颗粒蛋白,包括因子V、纤维蛋白原、纤维连接蛋白和血管性血友病因子。包被血小板还与细胞内钙水平失调、线粒体膜去极化、活性氧的产生、膜完整性丧失和血小板微粒的释放有关。然而,尽管表面上是促凝剂,因此具有高反应性,但通过关闭整合素α ib β3和其他血小板受体,包被血小板对血小板刺激的反应受损,降低了血小板聚集和形成稳定血栓的能力。

肝X受体(LXR)和Farnesoid X受体(FXR)在II型糖尿病、代谢综合征和高脂血症等疾病中被认为在代谢途径的转录调节中起作用。FXR和LXR均可在人血小板中引起急性非基因组效应。虽然这些受体的配体已被证明可以抑制血小板活化,但这并不能解释在病理条件下观察到的血小板高反应性,这种反应性与LXR和FXR配体分子循环水平的增加有关。

因此,我们研究了LXR和FXR受体的配体是否能够将血小板启动到激活状态。

LXR和FXR配体治疗后,血小板转化为促凝状态,同时观察到磷脂酰丝氨酸暴露增加、血小板肿胀/气球化、膜完整性降低、线粒体膜去极化和微粒释放。平均血小板体积增加是已知的血小板高反应性的标志,并且与血栓形成风险增加广泛相关。我们的发现与一些研究一致,这些研究发现胆固醇衍生物,LXR受体配体,使血小板对几种血小板激动剂的反应失调,并且胆汁酸(FXR配体)治疗可引起血小板功能障碍,包括膜囊泡和血小板肿胀。(图1)

此外,还发现处理过的血小板显示出与包被血小板相关的特征,包括p选择素暴露、纤维蛋白原结合和纤维蛋白生成。LXR和FXR配体诱导的包被血小板的形成依赖于活性氧和细胞内钙的动员。有趣的是,发现亲环蛋白D在FXR中发挥作用,而不是LXR激动剂介导的促凝血小板形成。与包被血小板形成一致,LXR和FXR配体处理的血小板显示整合素αIIbβ减少3.激活可能是观察到的动脉激光损伤后稳定血栓形成抑制的基础在活的有机体内

我们的工作具有重要的临床意义,因为几种LXR和FXR激动剂的循环和局部浓度,包括胆固醇衍生物和胆汁酸,在几种病理生理条件下会增加,并可能导致血小板失调。由于LXR和FXR的配体正在临床开发中,用于治疗糖尿病、高胆固醇和肥胖,因此平衡它们的有益代谢作用与它们对血小板反应性和功能可能产生的副作用是很重要的。

阿曼达J.昂斯沃思,乔纳森M.吉宾斯
英国雷丁大学生物科学学院心血管与代谢研究所官方manbetx手机版

出版

Farnesoid X受体和肝X受体配体启动包被血小板的形成。
Unsworth AJ, Bye AP, Tannetta DS, Desborough MJR, Kriek N, Sage T, Allan HE, Crescente M, Yaqoob P, Warner TD, Jones CI, Gibbins JM
动脉粥样硬化血栓血管生物学,2017年8月

脸谱网 推特 linkedin 邮件 脸谱网 推特 linkedin 邮件

留言回复