癌症免疫疗法利用病人的免疫系统来识别和/或摧毁肿瘤。免疫系统具有积极的激活/效应和消极的抑制功能。免疫检查点是这样一种抑制功能，可以被免疫检查点抑制剂(ici)克服，如抗pd -1。ICIs对某些癌症的治疗产生了开创性的影响，但对大多数癌症患者无效。胶质母细胞瘤(GBM)是一种致命的原发性脑肿瘤，迄今为止，ICIs尚未有效(如CheckMate-143临床试验)。GBM中ICI免疫治疗失败的可能原因有:(1)肿瘤具有高度侵袭性和侵袭性;(ii)治疗抵抗性GBM干细胞(GSCs);(iii)肿瘤中大量存在免疫抑制调节性T细胞(Tregs)和髓源性抑制细胞(MDSCs)，包括致瘤前巨噬细胞;(iv)肿瘤细胞和免疫抑制细胞释放各种免疫抑制分子(如TGFb、IL-10)，损害免疫细胞(如T细胞)识别和/或攻击肿瘤细胞;(v) GBM细胞没有高度突变，因此表达的非自身抗原很少。 Thus, GBM is considered an immunologically ‘cold’ tumor. To create and test new immunotherapy drugs for GBM we developed a ‘cold’ mouse GSC-derived GBM model (005). In this model, single ICIs (anti-PD-1, anti-PD-L1, or anti-CTLA-4) or dual ICIs (anti-PD-1+anti-CTLA-4) only modestly improved survival (Fig. 1), reflective of the lack of success in GBM clinical trials.

图1所示。不同联合治疗的结果。单一(系统性ICI或肿瘤内oHSV)、双重或三联(2个ICI + oHSV)联合治疗对同源005 GBM肿瘤的影响正确的。具有代表性的小鼠治疗实验(Kaplan-Meier生存分析)显示了双重和三重治疗组之间的生存差异。
ICI，免疫检查点抑制剂;PD, anti-PD-1;CT, anti-CTLA-4;机汇,G47Δ-IL12。

溶瘤性单纯疱疹病毒(oHSV)是经过基因工程改造的，因此它可以选择性地杀死癌细胞(溶瘤)而不是正常细胞，并引导患者的免疫系统攻击肿瘤细胞，即肿瘤细胞。原位接种疫苗或免疫病毒治疗。除了这些直接的抗肿瘤作用外，oHSV还可以携带免疫刺激物，进一步增强免疫系统对抗肿瘤的武器化。Imlygic^®，一种带有免疫激活剂GM-CSF的oHSV在晚期黑色素瘤中产生了显著的临床疗效，最近获得了FDA的批准。与Imlygic类似，目前在日本进行GBM注册(非III期)临床试验的oHSV G47Δ已经“武装”了免疫刺激剂IL-12 (G47Δ-IL12)，并在005个肿瘤中进行了测试。在005个肿瘤中，瘤内注射G47Δ-IL12比未注射G47Δ的疗效更高，但疗效仍然有限。尽管如此，G47Δ-IL12在模拟治疗中诱导了重要的抗肿瘤免疫反应:抗肿瘤效应T细胞、效应/抑制性T细胞比例(临床成功的标志)和抗肿瘤巨噬细胞(m1样)的浸润增加，抑制性T细胞和肿瘤细胞减少。

由于G47Δ-IL12诱导强烈的抗肿瘤免疫反应和“热”样肿瘤，而ICIs释放抗肿瘤免疫，我们假设G47Δ-IL12可能与ICIs协同作用并改善G47Δ-IL12免疫病毒治疗的治疗效果。G47Δ-IL12+单一ICI(抗PD-1、抗PD-L1或抗CTLA-4)的双重组合改善了生存率，但与单独治疗相比仅略有改善(图1)。由于PD-1/PD-L1和CTLA-4通过独立的免疫抑制途径产生免疫抑制作用，我们假设阻断PD-1和CTLA-4途径(即抗PD-1+抗CTLA-4)与G47Δ-IL12联合使用比阻断单一途径更有益。这确实是事实，三联疗法(G47Δ-IL12+抗pd -1+抗ctla -4)治愈了大多数005肿瘤小鼠，这是前所未有的。这与肿瘤内抗肿瘤巨噬细胞(m1样)和效应/抑制性T细胞比率的增加有关。进一步的免疫机制研究揭示了三种类型的免疫细胞(主要是CD4⁺T和CD8⁺T细胞和巨噬细胞)是主要贡献者。这说明了不同抗肿瘤免疫细胞(CD4)之间复杂的相互作用⁺, CD8⁺巨噬细胞)是完全治疗活动所必需的，这预示着一条艰难但可实现的成功患者治疗之路。我们所描述的多模式联合策略应该可用于GBM和其他免疫抑制性癌症的临床治疗。

Dipongkor Saha, Samuel D. Rabkin报道
北京医科大学神经外科脑肿官方manbetx手机版瘤研究中心
马萨诸塞州总医院和哈佛医学院，波士顿，马萨诸塞州，美国

出版

巨噬细胞极化有助于免疫病毒治疗和免疫检查点阻断联合根除胶质母细胞瘤。
Saha D, Martuza RL, Rabkin SD
2017年8月14日

离线阅读:

相关文章:

	错配修复的缺陷增加了癌症的风险。微卫星由1-6个核苷酸碱基对按直接顺序重复5-50次形成。包括微卫星在内的重复DNA主要存在于非编码DNA区域。
	武装巨噬细胞阻止癌症进展巨噬细胞是一种抵抗感染和支持组织重塑的免疫细胞。它们最著名的是吞噬细胞，吞噬细菌和受损细胞，刺激其他免疫细胞....
	HIV感染中的t细胞亚群人类免疫缺陷病毒(HIV)是一种攻击人体免疫系统的病毒。如果艾滋病毒不加以解决，它最终会把生物体推向艾滋病，这是一种可怕的……
	城市男女心衰诊断趋势分析心脏衰竭仍然是男女死亡和残疾的一个重要原因。据估计，五分之一的人将在他们的一生中被诊断为心力衰竭。
	什么是真正医学上和经济上的治疗…目前，直接作用药物(DAA)治疗具有较高的疗效和安全性，是世界范围内消除丙型肝炎病毒(HCV)的主要策略。一些DAA疗法对hcv感染也有效。
	加拿大安大略省心力衰竭结果的性别差异心力衰竭是全世界男女死亡的主要原因。尽管最近在治疗心力衰竭方面取得了进展，但仍有许多东西需要学习。