BC007,这种新药在未来治疗心肌病患者的道路上迈出了第一步

扩张型心肌病(DCM)是一种心脏疾病,心室伸展和变薄(扩张)。在这种情况下,心脏并不能泵出其他器官所需要的足够的血液。DCM表现为心力衰竭:典型症状是呼吸短促(呼吸困难),疲倦,腿部、脚踝和足部无力和肿胀(水肿),运动能力下降,常伴有心跳加快或不规则。尽管DCM的医学治疗不断优化,但患者最后的机会往往是心脏移植。DCM影响所有年龄段的人,包括儿童,但最常见于20-60岁的男性。在美国,每年有10,000例死亡和46,000例住院治疗与DCM有关。在超过50%的DCM病例中,原因不明。然而,在这组患者(特发性扩张型心肌病,IDCM)以及其他形式的扩张型心肌病,如查加斯心肌病(拉丁美洲近300万患者)和围产期心肌病,一种与妊娠相关的罕见疾病(北美和欧洲每2500-4000例活产1例)中发现了专门命名为自身抗体的抗体,目前被认为是导致DCM发展的原因。正常情况下,人类会产生抗体来对抗进入体内的细菌、病毒和寄生虫。不幸的是,有时人类会产生抗体,称为自身抗体,它会对抗人体自身的组织。 In heart patients, there are autoantibodies disturbing the normal heart function (therefore are named functional autoantibodies), causing the death of active heart cells, which are than replaced by inactive connective tissue. Functional autoantibodies are also frequently found in many other diseases indicated by disturbances in the heart and vessels; these include hypertension, diabetes mellitus and even Alzheimer’s disease. As mainly shown for patients with IDCM, patients’ long-term survival is importantly increased if their blood is connected to a machine clearing the blood from the heart-damaging autoantibodies (apheresis). Unfortunately, apheresis treatment is severely limited due to its high cost, logistic problems and patient burden. To overcome this, we developed the drug BC007 (chemically an aptamer) with the aim of reducing in the autoantibody level in the patient’s blood.

图1所示。不同疾病患者血清中g蛋白偶联受体自身抗体的适体BC007体外中和为了证明自身抗体的活性,制备了患者IgG,并采用培养的新生大鼠心肌细胞生物测定法,分析了适体BC007缺失和存在情况下自身抗体的变时活性。“A”—扩张型心肌病;“B”—恰加斯心肌病;“C”——围产期心肌病;“D”—青光眼;“E”-高血压;“F”—恶性高血压;“G”—查加斯巨冒号; “H” – Pulmonary hypertension; “J” – Diabetes mellitus; “K” – Alzheimer’s disease. Autoantibodies directed against the first extracellular loop of the: beta1-adredergic receptor – b1(I)-AABs, beta2-adrenergic receptor – b2(I)-AABs; directed against the second extracellular loop of the: beta1-adrenergic receptor – b1(II)-AABs, beta2-adrenergic receptor – b2(II)-AABs, muscarinic2 receptor – M2(II)-AABs, alpha1-adrenergic receptor – a1(II)-AABs, angiotensin II receptor type I – AT1(II)-AABs, endothelin A receptor – ETA(II) – AABs. Reproduced from (Atherosclerosis 2016;244:44) with permission of Elsevier, license number: 3821801308048

为了使我们的治疗理念一步一步地接近人类,我们首先证明了BC007能够抑制目前被认为是人类心血管疾病致病性的所有功能性自身抗体。为此,我们从患有心血管系统疾病的患者的血液中制备自身抗体。

如图1所示,加入BC007后,从心血管病患者中分离的功能性自身抗体(对心脏细胞跳动频率的影响)的致病活性明显降低。在第二组实验中,我们用BC007治疗携带针对β 1受体(一种保证正常心脏功能所必需的特异性受体)的功能性自身抗体的大鼠。如图2所示,可以证明血液中的自身抗体丢失。重要的是,在研究结束之前,没有大量的自身抗体返回,没有看到药物的毒副作用。

图2所示。自发性高血压大鼠血液中β1-AR抗体的消除。BC007每周给药5次(4 mg/kg BW IV),末次给药后随访3个月β1-AR抗体活性。对照组大鼠给予0.9% NaCl溶液。大鼠经BC007处理后,AAB活性随时间持续下降。(LLD =测定下限;Cut-off =病理β1-AR抗体活性阈值)。转载自(Atherosclerosis 2016;244:44),经爱思唯尔许可,许可证号:3821801308048

最后,图3显示(大图),在IDCM患者中,单采术降低了自身抗体水平,一年后,通过LVEF增加(表明心脏功能增强)和BARS减少(表明氧化应激降低)证明了相关患者的益处。小图表显示,在同一患者的自身抗体接受BC007治疗的情况下,可以实现相当的自身抗体损失。

图3所示。DCM患者血清抗β -肾上腺素能受体(β - aabs)自身抗体的降低(n=7)。
大图:去除β - 1抗体的人体研究;所示数据为免疫吸附前后β - aab与LVEF和氧化应激(以硫代巴比妥酸反应性物质(TBARS)测量)的对比。小图:体外研究表明,在免疫吸附前,BC007对血清中β - 1- aabs的中和作用呈浓度依赖性。转载自(Atherosclerosis 2016;244:44),经爱思唯尔许可,许可证号:3821801308048。

因此,在我们看来,BC007治疗携带功能性自身抗体的患者可能具有与单采治疗后相当的益处。为了证明这一点,计划在不久的将来进行首个使用BC007治疗DCM患者的人体研究。

Johannes m ller, Gerd Wallukat, Ingolf Schimke
柏林治愈公司,柏林,德国

出版

用于中和针对g蛋白偶联受体的致病性自身抗体的适体BC007:未来治疗心肌病和这些自身抗体阳性患者的前景
张建军,张建军,张建军,张建军,张建军,张建军,张建军,张建军,张建军,张建军,张建军,张建军
动脉粥样硬化2016年1月

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