前列腺癌和乳腺癌作为激素相关的癌症具有广泛的异质环境的相似之处。早在1954年，麦克林就提供了证据，证明乳腺癌患者的亲属患前列腺癌的频率明显更高，并首次提出前列腺癌可能相当于男性的某些女性乳腺癌。雄激素受体(AR)是类固醇受体家族的一员，参与男性和女性的生殖和合成代谢活动。AR信号在许多激素相关癌症的发生和发展中起着重要作用。通常，雄激素受体拮抗剂用于治疗前列腺癌(PC)，但不幸的是，目前使用的雄激素受体拮抗剂不够强，在某些情况下会引起耐药性，无法抑制AR。

图1所示。伞花酮衍生物(粉色)与雄激素受体(蓝色)相互作用，显示出有希望的体外抗人乳腺癌(MCF-7)和人前列腺癌(22Rv1)细胞系的活性。

除了抗雄激素在治疗前列腺癌中的重要作用外，越来越多的证据表明雄激素信号通路在乳腺癌(BC)中起着关键作用。AR发生在高达90%的原发肿瘤和75%的转移瘤中。肿瘤AR表达水平与BC患者的生存率呈负相关。三阴性乳腺癌(TNBC)的特点是具有侵袭性的肿瘤生物学导致预后不良。据报道，雄激素受体(AR)是TNBC中新兴的生物标志物。

在最近发表的两项独立研究中，使用计算机辅助药物发现平台来识别AR拮抗剂的替代化学结构。有趣的是，这两项研究都提出了类似的化学实体，具有伞形蛋白核心结构。伞形花是一种广泛存在的天然产品，它的名字来自于伞形科植物家族，因其伞形花序而得名，胡萝卜和香菜是这个家族的成员。

这两项独立研究的发现对我们开始先导优化策略很有趣，其中对伞形蛋白核心结构的修改已经进行，以制备一系列29种化合物。我们的化合物经过测试在体外抗人类乳腺癌(MCF-7)和人类前列腺癌(22Rv1)。我们在图1中所示的一种化合物显示，与临床使用的AR拮抗剂(bicalutamide)相比，活性谱提高了50倍。我们还使用已建立的计算机模型来解释化学结构与我们观察到的生物活性之间的关系。

综上所述，通过先导优化方法，我们制备了29个伞形酮衍生物。他们接受了测试在体外抗人类前列腺癌(22Rv1)。其中一种衍生物被证明具有结构特征，比临床使用的比卡鲁胺改善了50倍。有趣的是，这种化合物对人类乳腺癌(MCF-7)有更好的活性。这些发现为进一步开发用于治疗人类AR相关癌症的伞形liferone衍生物提供了基础。

萨哈尔坎迪尔地区
卡迪夫大学药学院，英国威尔士爱德华七世国王大道

出版

7-取代伞形酮衍生物作为雄激素受体拮抗剂用于前列腺癌和乳腺癌的潜在治疗。
Kandil S, Westwell AD, McGuigan C
2016年4月15日

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