分析过去,了解未来的抗肥胖疗法

肥胖的原因不仅与我们摄入的食物量和运动量有关。有些人新陈代谢更快,因此不太可能患肥胖症,有些人有遗传倾向,容易发胖。

肥胖是一种流行病,会导致其他严重的健康问题,如心脏病、糖尿病、癌症、骨关节炎、高血压等。这严重影响了患者及其家属的生活质量,但也需要政府支付高昂的医疗费用。

1980年至2014年间,全球肥胖患病率增加了一倍多
图1所示。1980年至2014年间,全球肥胖患病率增加了一倍多。

在过去的几十年里,随着肥胖病例的增加,迫切需要了解这种情况,以便找到治疗方法。因此,研究人官方manbetx手机版员一直致力于解释肥胖的遗传学。这导致了对细胞膜蛋白质的研究,尤其是那些被称为黑素皮质素受体(mcr)的蛋白质子集。这个由五个受体组成的家族一直在研究它们的生理作用。有趣的是,当沉默小鼠的黑素皮质素受体4 (MC4R)时,观察到体脂肪组织增加,食欲不满足和ii型糖尿病。

这种受体自然受激素调节,如刺激黑素细胞激素(MSH)。自然,这些是第一个被研究作为潜在的抗肥胖疗法的。然而,记录了不希望的副作用。为了选择性地激活MC4R,研究人员一直在寻找一种可以与受体口袋结合的分子,它将官方manbetx手机版启动信号级联,直到细胞核,随后调整身体反应。

我们收集了所有在较低浓度下具有更高活性的分子,并且与其他mcr相比,这些分子对MC4R具有特异性。这些分子被称为MC4R激动剂,可以分为两大类:肽类和非肽类激动剂。通过比较所有的结构,也许并不奇怪,我们意识到它们与天然激素的关系有多密切。MSH有一个由四个氨基酸组成的核心重复单元,这是一些激动剂的灵感来源。就其本身而言,这个核心单元并没有表现出太多的特异性,但经过修改后,它可以变得更有效、更特异性。肽序列平均有7个氨基酸,与α-MSH (MSH的产物)相比,组氨酸是更能耐受修饰的残基,而苯丙氨酸(变为d -苯丙氨酸)的构象变化已被证明能更好地与受体相互作用。这个四单元核心的其他两个残基(精氨酸和色氨酸)的变化通常导致较弱的结构。此外,肽激动剂的环化除了具有更高的稳定性外,还有利于受体-激动剂的相互作用。当涉及到非肽结构时,仍然大量使用α-MSH核心结构中的氨基酸以及与这些氨基酸侧链非常相似的结构。

Melanotan-II和Bremelanotide是显示出非常有希望的初步结果的结构,但在临床试验中失败了。其他药物,即Setmelanotide和PL-8905目前正在临床试验中。

自发现受体以来,已经取得了几个里程碑式的成就,然而,仍有一些未知的因素。大多数研究都将单体结构作为目标,但必须考虑高阶多聚体,主要是二聚体。此外,也有一些证据表明存在次级激活途径。

虽然对新分子的临床评估和对受体结构的更具体的阐明都是必要的,但α-MSH类似物作为肥胖治疗药物的前景似乎是乐观的。

Juliana p.l. gonalalves
哥本哈根大学化学系进化化学生物学研究中心,丹麦哥本哈根斯帕肯大学51,2100

出版

MC4R激动剂:抗肥胖治疗的结构概述。
gonalalves JPL, Palmer D, Meldal M
《趋势药物科学》2018年4月
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