乳腺癌是全世界女性癌症中发病率最高的。尽管早期乳腺癌通常具有良好的预后，但在长期随访中，年轻女性(35岁以下)的乳腺癌与全身性疾病的高风险相关。年轻女性往往在晚期被诊断为高增殖、高级别肿瘤，并伴有淋巴血管浸润。CpG位点是在DNA的线性碱基序列中，一个胞嘧啶核苷酸后面跟着一个鸟嘌呤核苷酸的区域，它们经常出现在CpG岛。当一个甲基被添加到GC位点的胞嘧啶上时，它被甲基化，如果位于调控区域，可能会改变基因表达。MicroRNAs (miRNAs)是短的非编码rna，作为表观遗传机制的一部分，作为基因表达的重要调节因子，反过来，miRNAs也可以通过DNA甲基化进行表观遗传修饰，因此，它们的表达可能会受到影响。我们的研究旨在鉴定35岁以下乳腺癌女性(BCVY)与老年乳腺癌女性(BCO)中miRNA编码基因的甲基化差异，以鉴定这些患者中潜在的生物标志物(图1a)。

图1所示。

为此，我们使用了包含9961个mirna编码基因的CpG位点调控因子的甲基化阵列(图1b)。我们在BCVY中发现了几个甲基化的CpG位点，这些位点调节了它们的靶miRNA编码基因。其中，BCVY患者约一半是低甲基化，另一半是高甲基化。生物信息学分析(图1c)表明，甲基化差异能够区分年轻和老年乳腺癌患者的样本，而不依赖于雌激素受体的表达(一个很好的指标，用于区分luminal亚型和三阴性亚型)(图1d)。此外，与其他几个具有甲基化和转录组学数据的数据库进行的生物信息学比较验证了所选CpG中的5个(图1e)。在这五个mirna (miR-9、miR-124-2、miR-184、miR-551b和miR-196a-1)中，通过实时荧光定量PCR分析，只有miR-124-2的基因表达有显著差异(图1f)。

mir -124低甲基化在老年患者中表现出明显更好的生存率，而在BCVY中观察到的预后较差，将其确定为BCVY中潜在的特异性生存生物标志物(图1g)。成熟的miR-124与CpG岛相关，已被描述为结肠癌、胃癌、肝癌、白血病和宫颈癌的生物标志物。MiR-124通过靶向细胞周期蛋白依赖性激酶6发挥肿瘤抑制作用，MiR-124的表观遗传沉默导致CDK6活化和Rb磷酸化。有趣的是，我们的研究结果显示，与老年患者相比，BCVY患者的miR-124-2基因甲基化水平较低，miRNA表达水平较高。此外，miR-124-2已被发现是神经元细胞及其分化中表达最丰富的miRNA。已经描述了与癌症微环境促进细胞生长相关的神经元元件，尽管介导神经元对癌症生长和进展的影响的机制可能尚未完全了解。先前对BCVY的小组研究表明，在这一组中，大多数解除调控的通路与神经元系统过程有关

目前的工作是首次使用EPICarray分析年轻女性乳腺癌样本中miRNA编码基因的甲基化，以及与miRNA表达的关系。我们的主要发现是mir -124低甲基化与BCO的生存率显著提高的关系，而不是BCVY的预后较差，确定它是该组中潜在的特异性生存生物标志物。

萨拉·奥尔特拉¹，玛丽亚Pena-Chilet¹，维多利亚Vidal-Tomas¹，基花²，María特蕾莎·马丁内斯¹，Elisa阿隆索^3.，奥克塔维奥Burgues^3.，安娜Lluch^1，4，詹姆斯·M·弗拉纳根²，格洛丽亚里巴斯^5、6
1INCLIVA生物医学研究所，医院Cl官方manbetx手机版ínico瓦伦西亚大学，瓦伦西亚大学，西班牙
²英国伦敦帝国理工学院外科与癌症学系
^3.西班牙瓦伦西亚，瓦伦西亚大学，医院病理科Clínico
⁴癌症生物医学网络研究中心，瓦伦西亚，西班牙官方manbetx手机版
⁵INCLIVA生物医学研究所，医院Cl官方manbetx手机版ínico瓦伦西亚大学，瓦伦西亚大学，西班牙
⁶癌症生物医学网络研究中心，瓦伦西亚，西班牙官方manbetx手机版

出版

miRNA启动子的甲基化解除鉴定miR124-2是非常年轻女性乳腺癌的生存生物标志物。
Oltra SS, Peña-Chilet M, Vidal-Tomas V, Flower K, Martinez MT, Alonso E, Burgues O, Lluch A, Flanagan JM, Ribas G
2018年9月26日

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