乳房在青春期和哺乳期变化的过程是非常独特的。这些变化对乳腺的功能至关重要。这些变化是由荷尔蒙触发和协调的。这种激素变化在怀孕期间开始，并在哺乳期和哺乳期后继续。

乳房由腺体和分支导管组成，周围是纤维和脂肪，含有类似树状的细胞。在怀孕期间，乳腺导管开始增殖并形成分支，其末端细胞分化并形成可以在称为肺泡的细胞囊中分泌乳汁的细胞。哺乳结束后，乳腺组织恢复到非功能状态。整个过程涉及大量的细胞分化和去分化动力学。

细胞分化是干细胞(亲代细胞)发生变化，使其更倾向于分化为某种细胞类型(子细胞)的过程。癌细胞失去分化，变得不朽，迅速增殖，有时具有侵袭性。分化的癌细胞与正常细胞相似，生长和扩散缓慢，攻击性较弱。事实上，有充分的证据表明，癌症适应发展过程，以帮助癌症的发生和发展。

在我们的研究中，我们发现一种叫做NMI (N-Myc和STAT相互作用)的蛋白质在怀孕和哺乳期间在小鼠乳腺组织中的表达增加，这给了它在乳腺组织发育中的作用留下了印象。NMI蛋白在乳腺癌中的表达明显减少，在癌症的晚期，尤其是转移性癌症中，其表达的减少更为明显。

为了研究NMI在乳腺发育和癌症中的作用，我们使用cre介导的技术在小鼠乳腺组织中特异性地灭活(敲除)NMI，在敲除小鼠的乳腺组织中，NMI蛋白水平下降到几乎无法检测到的水平。然后我们检查了女性乳腺在不同发育阶段的变化。

NMI基因敲除小鼠在青春期表现出导管树形分支和延伸增加，肺泡数量增加。基因敲除小鼠成功地使它们的幼崽泌乳。与NMI小鼠的乳腺组织相比，基因敲除小鼠的乳腺组织显示出高水平的细胞增殖标志物。为了研究NMI的缺失是如何导致这些变化的，我们对哺乳第一天的乳腺组织进行了RNA测序分析。细胞的发育、生长和增殖功能随着NMI的丧失而显著改变。此外，一种名为Wnt的重要信号被显著激活。Wnt信号是乳腺发育的一个活跃部分，该通路不受控制的促进会导致乳腺导管延伸异常和肺泡发育过早。为了证实这些发现，我们对小鼠组织进行了活化的Wnt染色，显然，它在NMI敲除小鼠中被激活(图1)。

正如我们之前提到的，癌症窃取了发展机制来帮助癌症的发生和发展，这就是为什么我们研究了在一生中易患乳腺癌(BC)的小鼠中停用NMI的效果。我们发现这些小鼠在其生命早期患有BC，并且它们的癌症迅速生长并且明显变大。此外，这些小鼠有更多的癌症扩散(转移)到它们的肺部。与NMI激活的肿瘤相比，他们的肿瘤细胞更具侵袭性，并且显示出更高比例的低分化侵袭性细胞。利用乳腺癌患者肿瘤数据分析NMI丢失的影响，我们发现确实是通过其对Wnt蛋白的调控(图2)。

总之，我们的研究表明，了解正常乳腺发育的本质及其精细平衡的紊乱将有助于深入了解乳腺癌的行为和特征，并有可能确定新的乳腺癌治疗方法。

我是Rajeev S. Samant
病理及病理学系
奥尼尔全面美国阿拉巴马大学伯明翰分校癌症中心

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