腺苷酸环化酶(AC)是一种在人体内表达的蛋白质。ACs在细胞和神经元功能中起核心作用。许多不同的蛋白质和离子可以与ACs相互作用并调节其活性。ACs与一些生理过程有关，如疼痛、记忆、心脏功能、抑郁和药物依赖，仅举几例。在分子水平上，ACs的作用是从细胞能量储存分子ATP(三磷酸腺苷)中产生cAMP(环磷酸腺苷)。所产生的cAMP可以调节基因表达，对维持神经元的适应性变化也很重要。

图1所示。ST034307选择性抑制AC1诱导小鼠模型镇痛。

在人类中，有9种不同的ACs同工异构体与细胞膜结合。每一种异构体都有特定的表达位点和生理功能。AC异构体也受到不同细胞过程的差异调节。因此，有人建议选择性抑制AC异构体可能导致新的药物治疗。

先前的研究表明，抑制腺苷酸环化酶1 (AC1)可导致镇痛，并可能减少阿片类药物依赖的影响。值得注意的是，这些研究还表明，非选择性抑制AC1和密切相关的腺苷酸环化酶8 (AC8)可能会导致意想不到的副作用，如记忆障碍。在我们的研究中，我们筛选了一个药物文库来寻找AC1的抑制剂。从药物文库筛选中，我们发现化合物ST034307除了抑制AC1外，不抑制AC8或任何其他膜结合AC异构体。这些结果表明了前所未有的选择性。

下面的实验旨在确定ST034307抑制AC1的机制。我们测试了几种不同的激活AC1的方法，ST034307对它们都有抑制作用。我们的结果还表明ST034307是AC1的直接抑制剂，而不是通过其他可能的机制起作用。此外，我们发现ST034307在小鼠海马制剂中是一种有效的AC1抑制剂，表明该化合物在天然组织中有效。

常用的止痛类药物是通过μ阿片受体(MOR)起作用的。MOR的激活引起ACs的抑制。值得注意的是，MOR和AC1存在于与疼痛和伤害感觉相关的大脑区域。ST034307增强了MOR对AC1的抑制作用。此外，ST034307抑制与阿片类药物依赖相关的分子MOR反应。本文最后的实验采用炎性疼痛小鼠模型，结果表明ST034307具有镇痛作用。

总之，我们已经确定了一种选择性AC1抑制剂，并对该化合物进行了广泛的表征，以描述其分子机制。ST034307抑制小鼠制剂中的内源性AC1，抑制阿片类药物依赖相关的细胞适应性反应，是一种有效的小鼠镇痛药。

Tarsis F. Brust, Isabelle Verona, Val J. Watts
美国普渡大学药学院药物化学与分子药学系

出版

一种具有镇痛作用的1型腺苷酸环化酶选择性小分子抑制剂的鉴定。
陈建军，陈建军，陈建军，陈建军，陈建军，陈建军，陈建军
Sci信号。2017年2月21日

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