这是研究疟疾中CD4 T细胞的有力工具

虽然免疫反应的目的是控制入侵的病原体,但有时也会对宿主有害。针对疟疾血液阶段的反应就是一个例子:当B细胞被激活并产生杀死寄生虫的有用抗体时,杀伤CD8+也会产生无意中对大脑造成损害的T细胞(一种被称为脑疟疾的病理),这可能是致命的。CD4+T细胞(或“辅助”T细胞)是这些免疫反应的关键协调者,帮助B细胞产生抗体并激活另一种称为树突状细胞的免疫细胞,后者反过来刺激杀伤T细胞反应。了解CD4的机制+因此,T细胞控制免疫对于设计增强免疫和预防疟疾病理的策略很重要。

研究T细胞的一个重要困难是,我们(和老鼠)有数千万个T细胞,只有少数(有时不到100个)能识别相同的目标(抗原)。因此,我们很难研究疟疾感染过程中罕见的特异性T细胞。T细胞受体转基因小鼠为此提供了一种解决方案,因为这些小鼠中的所有T细胞都被迫表达相同的T细胞受体(TCR;(决定T细胞抗原特异性的分子),因此它们都识别相同的抗原(例如,疟疾抗原)。这些细胞通常携带一个标记,使我们能够在将它们转移到正常小鼠体内后,将它们与数以百万计的正常T细胞(大多数是非抗原特异性的)区分开来。我们制作了一个CD4+T细胞tcr转基因小鼠系,我们称之为PbT-II。这只小鼠及其独特的疟疾特异性T细胞群使我们能够非常详细地研究CD4的功能+T细胞在疟疾过程中的作用。

我们首先描述了我们的PbT-II细胞,并表明它们对多种疟疾寄生虫有反应,甚至识别恶性疟原虫寄生虫通常感染人类的寄生虫在血液阶段感染之前,它们也对生长肝脏的疟疾寄生虫有反应。这意味着,PbT-II细胞是一种非常通用的工具,可以在多种情况下研究对疟疾的反应。

对CD4+T细胞要发挥辅助作用,它们需要自己被激活。我们试图确定在血期疟疾期间哪些细胞负责PbT-II细胞的激活——我们通过在存在或不存在某些抗原提呈细胞的情况下量化PbT-II细胞的分裂来测量。我们确定了树突状细胞(DC),更具体地说是一个叫做CD8的子集+诱导PbT-II细胞增殖最有效。此外,CD8+DC促进活化的PbT-II细胞向Th1细胞分化(a CD4)+诱导炎症的T细胞亚群和Tfh细胞(滤泡辅助性T细胞;另一个子集专门用于刺激抗体产生)。

一旦被激活,CD4+T细胞与B细胞和树突状细胞相互作用,使它们能够产生有效的抗体,并激活杀伤T细胞来对抗入侵的病原体。通过使用基因缺陷小鼠,我们证明PbT-II细胞利用表面分子CD40L,将其受体CD40结合在B细胞和树突状细胞上,来实现这一功能。以这种方式激活的B细胞产生抗体,消除血液中的寄生虫,而树突状细胞刺激杀伤性T细胞,加速脑型疟疾的发病。

总之,我们为研究疟疾免疫反应创造了一个重要的工具,并用它来更好地了解CD4+T细胞激活和随后激活CD4的双重作用+T细胞在疟疾血期免疫和病理中的作用。

丹尼尔·费尔南德斯·鲁伊斯,威廉·R·希思
Peter Doherty感染与免疫研究所微生物学与免疫学学系,
墨尔本大学,澳大利亚墨尔本

出版

一种新的CD4+ TCR转基因细胞系的建立,揭示了CD8+树突状细胞和CD40信号在血液期疟疾产生辅助细胞和CTL反应中的主导作用。
Fernandez-Ruiz D, Lau LS1, Ghazanfari N, Jones CM, Ng WY, Davey GM, Berthold D, Holz L, Kato Y, Enders MH, Bayarsaikhan G, Hendriks SH, Lansink LIM, Engel JA, Soon MSF, James KR, Cozijnsen A, Mollard V, Uboldi AD, Tonkin CJ, de Koning-Ward TF, Gilson PR, Kaisho T, Haque A, Crabb BS, Carbone FR, McFadden GI, Heath WR
J .免疫,2017年12月15日

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