阿尔茨海默病是一种神经退行性疾病，在过去的四十年里被广泛研究。全世界有数百万人受到这种疾病的影响，而且由于我们的人口日益老龄化，这种疾病正变得更加普遍，令人震惊。一个被认为促进阿尔茨海默病进展的因素是tau蛋白聚集成神经毒性低聚物和神经原纤维缠结。虽然tau聚集与阿尔茨海默病的进展相关，但仍然没有有效的治疗方法来预防tau聚集。众所周知，少数小分子化合物可能抑制原纤维的形成。在这些化合物中有一种叫做CLR01的分子镊子。本研究重官方manbetx手机版点应用质谱(MS)表征CLR01与tau蛋白之间的分子相互作用，以深入了解CLR01抑制tau聚集的机制，并可能抑制阿尔茨海默病的影响。

图1所示。

天然质谱法已被证明是一种检测蛋白质与其他生物分子、辅助因子和药物分子非共价结合的有用技术。利用电喷雾电离(ESI)，可以在电离过程中保留蛋白质与弱结合配体之间的相互作用。结合电子俘获解离(ECD)，本地的自顶向下质谱可以确定弱结合配体与蛋白质的位置。此外，离子迁移率(IM)质谱可以通过蛋白质的碰撞截面(CCS)分离蛋白质，从而获得蛋白质和蛋白质复合物的结构信息。这些技术被用来表征tau和CLR01之间的相互作用。

分析Tau/CLR01复合物以确定CLR01结合的亲和力、位置和结构意义。在摩尔比为1:1的突变体tau/CLR01溶液中，ESI-MS谱显示突变体tau的载脂蛋白形式对应于突变体tau的分布，而与CLR01结合的突变体tau的分布较小。这两种形式的相对强度表明CLR01将这种形式的tau与K结合_d在低微摩尔范围内。对突变体tau/CLR01复合物进行天然自上而下的质谱分析，得到的蛋白质片段中，一些片段仍含有CLR01分子。ECD片段谱分析表明，CLR01结合到tau的微管结合区，这是一个已知的容易聚集的区域。tau和tau/CLR01复合物的7+电荷态的IM-MS显示，早到达峰的相对丰度增加。当两个CLR01分子与tau结合时，观察到更大的早期到达峰的增加。这种早到达峰强度的增加表明CLR01结合诱导了tau单体紧密构象的形成。

我们获得的数据为CLR01与tau相互作用并抑制其自组装的方式提供了新的机制见解。CLR01与tau蛋白聚集易发区域的结合可能刚好足够紧致tau蛋白结构，并保护该区域不与其他tau单体相互作用。这种效应会降低tau自组装成低聚物和聚集体的概率。CLR01和tau之间的这种相互作用表明，在治疗神经退行性疾病的竞赛中，聚集抑制化合物的开发向前迈出了有希望的一步。

Joseph A. Loo, Michael Nshanian, Carter Lantz, Gal Bitan
加州大学洛杉矶分校，美国加州洛杉矶

出版

自顶向下质谱法和离子迁移谱法研究Tau蛋白与分子镊子组装调制器的相互作用。
Nshanian M, Lantz C, Wongkongkathep P, Schrader T, Klärner F-G, bl mke A, Despres C, Ehrmann M, Smet-Nocca C, Bitan G, Loo JA
质谱学报。2019年1月

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